随着社会经济的发展,百姓生活水平的不断提高,糖尿病已然成为危害人类健康的“杀手”,糖尿病的发生严重降低了患者的生活质量,同时也加重了患者的经济负担。2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）是最常见的糖尿病类型,约占糖尿病患病总人数的90%。T2DM的主要特点是高血糖、高胰岛素血症与胰岛素抵抗,其中胰岛素抵抗被认为是推动T2DM发生发展的主要原因。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B）被证实是T2DM治疗的有效药物靶点,PTP1B能够使胰岛素信号通路中的胰岛素受体（Insulin receptor,IR）去磷酸,从而减弱胰岛素信号的转导,引起机体的高血糖和胰岛素抵抗。考虑到目前的PTP1B抑制剂普遍存在着口服利用度低、靶向性差等问题,因此开发新型、高效的PTP1B抑制剂显得尤为重要。本课题组李祥乾老师以海洋溴酚化合物BDDPM、BDB等为先导化合物,设计合成了一系列以PTP1B为目标靶点的化合物。我们通过体外酶活筛选实验筛选出一个具有良好PTP1B抑制活性的化合物LXQ-87（IC50=1.061 μM）,并分别通过体外酶水平、体外细胞水平以及体内动物水平的实验对其进行降糖药效学评价。在体外酶水平上,我们通过酶促反应动力学实验确定了 LXQ-87对PTP1B的抑制类型;利用表面等离子共振（Surface plasmon resonance,SPR）技术确认LXQ-87与PTP1B之间能否进行亲和作用;利用计算机模拟对接的手段预测LXQ-87与PTP1B可能的结合方式。在体外细胞水平上,我们利用CCK8法检测了 LXQ-87的细胞毒活性;通过细胞热转移实验（Cellular thermal shift assay,CETSA）实验确定 LXQ-87 与 PTP1B 在细胞水平能否进行有效的靶向结合作用;建立高浓度胰岛素诱导的胰岛素抵抗细胞模型并利用Western blot技术探究LXQ-87能否改善HepG2、肝原代、C2C12和3T3L1等代谢细胞的胰岛素抵抗;利用葡萄糖氧化酶法检测LXQ-87能否增加HepG2、C2C12和3T3L1细胞的糖消耗。在体内动物水平上,我们通过急性毒性实验评价了 LXQ-87的安全性;通过慢性口服给药的方式探究LXQ-87能否改善db/db小鼠的糖代谢紊乱,包括对整体动物降糖活性评价及组织水平改善胰岛素抵的影响。体外分子水平实验结果表明,LXQ-87是PTP1B的一种非竞争性抑制剂,它与PTP1B在体外条件下能够产生有效的亲和作用（KD=6.12×10-8 M）。LXQ-87可能通过抑制PTP1B活性构象的形成来抑制PTP1B活性,它是一个潜在的变构抑制剂。体外细胞水平实验结果表明,LXQ-87能够与PTP1B进行有效的靶向结合,并通过提高胰岛素信号通路中IR和蛋白激酶B（Protein kinase B,PKB/AKT）的磷酸化,改善高浓度胰岛素诱导的HepG2、肝原代、C2C12和3T3L1细胞的胰岛素抵抗,也增强了 HepG2、C2C12和3T3L1细胞的糖消耗能力。体内动物水平实验结果表明,慢性口服给药LXQ-87能够显著降低db/db小鼠的空腹血糖,改善db/db小鼠的口服糖耐量及胰岛素抵抗,增强肝脏、脂肪、骨骼肌等外周组织器官对胰岛素的敏感性。综上所述,我们以PTP1B为靶点设计合成得到了活性PTP1B抑制剂,并通过体外细胞水平及体内动物水平实验对其药效进行评价,并阐述了与之相关的作用机制,这为今后PTP1B抑制剂的进一步研发提供了有力的数据支持,也为新型抗糖尿病药物的开发提供了实验依据。