含铜氧化还原酶模拟物对2-萘酚类化合物仿生反应的研究

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本文包含以下内容:较为详细地综述了含铜氧化还原酶的活性中心的研究动态以及含铜化合物模拟氧化还原酶的研究进展。含铜化合物,尤其是铜胺络合物可以作为生物体内或者有机合成中氧化反应优良的催化剂。本文采用CuCl2·2H2O和小分子的有机胺形成络合物模拟氧化还原酶,并以其作为催化剂,在不同的溶剂和温度下对萘酚类化合物进行氧化还原反应,发现了几种新颖的仿生氧化反应以及合成了几类新的化合物。 以摩尔比为1∶2的CuCl2·2H2O-四甲基乙二胺(TMEDA)配制成络合物作为催化试剂,在甲醇溶剂中,对取代2-萘酚类化合物1~6进行交叉氧化偶合,生成一批高产率取代联萘酚化合物7~18,部分产物的产率可达90%以上。该方法具有反应条件温和、产率高、产物结构新颖以及铜胺用量少的优点。并且对取代联萘酚的不对称合成进行了初步的探索,在手性铜.苯基异丙胺络合物催化下,由化合物1和5反应可得到77.8%e.e值的不对称偶合产物11。 取代1,1-联-2-萘酚7~18在CuCl2.2H2O-乙醇胺络合物的催化下,在醇溶剂中被O2氧化生成取代1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]-咕吨类化合物19~35,分离产率高达90%。这是原料经历了连续多步的多米诺式的反应,也是醇溶剂分子参与的绿色化新反应。产物的结构得到NMR,MS,IR,元素分析和X-ray单晶衍射的证实。 在乙腈溶剂中,取代联萘酚类化合物8~9和15在铜胺络合物(CuCl2-H2NCH2CH2OH为2∶1)催化下,可生成13c-羟基取代的二苯并咕吨化合物39~41。这类化合物对光不稳定,可发生光催化开环-分子内岐化-亲核加成的连续反应生成咕吨丙酸化合物42。化合物39~41在用酸处理后发生脱羟还原反应可得到另一类二苯并[a,kl]-咕吨化合物43~44。 铜胺络合物对底物上的取代基也有氧化作用,含羟甲基的联萘酚化合物7和15在铜胺络合物的作用下,3位的羟甲基发生氧化反应生成醛基,分别生成2,2-二羟基-3,3-二甲酰基-1,1-联萘37和2,2-二羟基-3-甲酰基-1,1-联萘38,将苄醇氧化成醛而不会生成酸,这是铜胺络合物在氧化催化方面的又一应用。 本文发现在CuCl2.2H2O-TMEDA(1∶2)的络合物催化作用下,2,7-二羟基萘5与2-萘酚类化合物2或3反应生成的主要产物并不是预期的取代联萘酚,而是发生奇特的1∶2摩尔比的芳香-芳香偶合反应,得到的主要产物是一类结构新颖的二螺化合物45~46。 在甲醇中培养得到化合物45的单晶经X-ray衍射确认其化学结构。在铜胺比为2∶1时,2,7-二羟基萘(5)还可被氧化生成4-甲氧基-7-羟基-1,2-萘醌(49)。 2-萘酚类化合物2~6和联萘酚化合物11在CuCl2-H2NCH2CH2OH络合物的乙腈溶液中,与络合物的配体H2NCH2CH2OH发生氧化-碳氮偶合和碳氧偶合的多步反应,生成萘并噁唑杂环化合物50~59,分离产率为40%~70%。 不同的铜胺比条件下可得到不同结构的萘并噁唑产物。2-羟甲基-[1-(2-羟基-3-甲酯基)-萘-2-羟基]-萘并[8,7-b]噁唑52的结构还得到X-ray单晶衍射的证实,从单晶图中可以发现铜胺络合物中乙醇胺的N进攻萘环的β位羟基的位置,这是一种由2-萘酚直接合成萘并噁唑化合物的新方法。 用四唑盐(MTT)比色法试验对部分二苯并咕吨化合物(19,25~30,32)进行了对胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌细胞的抗肿瘤活性测试,发现具有较显著的细胞毒性,而且对化合物的构效关系进行了初步的总结。预计本文合成的二苯并咕吨化合物具有良好的抗肿瘤新药开发前景。
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