小鼠白血病病毒(A-MuLV)，是一种Ⅵ型逆转录病毒，其携带的v-Abl癌基因可以诱导小鼠前B淋巴细胞发生癌变。这类白血病与人类的Bcr-Abl阳性白血病的发生过程极为相似，都涉及一些重要信号通路的活化和关键蛋白的异常修饰，但具体的机制目前仍不完全清楚。蛋白质翻译异常与许多肿瘤的发生发展密切相关。真核转译起始因子4B(eIF4B)在启动蛋白质翻译过程中发挥重要作用，在Abl癌蛋白（v-Abl或Bcr-Abl）诱导细胞发生恶性转化的过程中，高度磷酸化的eIF4B起关键性的促进作用。活化的eIF4B能够增强癌细胞抗凋亡的能力，并促进Abl介导原代细胞发生恶性转化。因此，深入研究eIF4B蛋白的功能及其活化过程的调控机理，有助于阐明胞内信号传导的机制，并为治疗Abl诱导发生的白血病提供新的思路。　　本研究发现，在Abl转化的细胞中，eIF4B422位丝氨酸的磷酸化水平受到JAK/STAT/Pim以及PI3K/Akt/mTOR两条通路的共同调节。这种“冗余性”的调控方式导致单独一条通路的分子抑制剂难以有效的抑制eIF4B的活性，因此对肿瘤的抑制效果大打折扣。同时，长时间的抑制一条通路能够显著促使另一条通路的活化，从而部分恢复eIF4B的磷酸化水平，这无疑更增加了单一药物治疗Abl阳性白血病的难度。我们通过一系列研究证实，唯有同时抑制这两条通路，才能更有效更彻底的抑制eIF4B的磷酸化，进而能够显著地协同诱导肿瘤细胞发生凋亡。在裸鼠致瘤实验中，组合药物可以有效下调肿瘤中eIF4B的磷酸化并协同抑制肿瘤在小鼠体内的生长。此外，使用shRNA抑制一条通路后，细胞被迫只能依赖另一条通路来维持eIF4B的活性，因此细胞会变得对另一条通路的分子抑制剂更加敏感。有趣的是，我们发现这种协同效果依赖于对eIF4B Ser422磷酸化的抑制程度。在细胞中过表达eIF4B S422E模拟磷酸化突变体后，组合药物无法削弱eIF4B的活性，因此S422E突变体能够明显诱导细胞对药物协同产生耐受。而干扰eIF4B的表达后，药物组合可以更有效的抑制eIF4B的磷酸化，因此细胞对协同抑制表现的更敏感，说明对eIF4B磷酸化的阻断是药物组合作用的关键节点。　　另一方面，细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS-3)是JAK/STAT通路的重要抑制因子之一，对维持肿瘤细胞的存活也是至关重要的。前期研究表明，Bcr-Abl通过对SOCS-3进行磷酸化修饰使其失活，丧失负反馈抑制JAK/STAT通路的能力，导致这一信号通路持续活化。在此基础上，本研究通过对Bcr-Abl蛋白进行截短并结合GST-pull down实验，发现Bcr-Abl中的SH1结构域是负责与SOCS-3相互作用的关键序列。该序列在Abl蛋白中高度保守，因此v-Abl也能够与SOCS-3发生互作。而SOCS-3中的SH2结构域可能是与Bcr-Abl互作的主要区域，但需要其它结构域中氨基酸残基的辅助，将SOCS Box中的221位酪氨酸突变为苯丙氨酸后SOCS-3无法与Bcr-Abl结合。　　目前临床上治疗Abl引起的白血病主要使用格列卫类酪氨酸激酶抑制剂。但由于Bcr-Abl容易产生耐药突变，因此传统疗法仍存在一定的局限性。我们在本课题中着眼于Abl激酶下游的信号通路和关键分子，证实eIF4B作为重要的效应分子整合了Abl癌蛋白下游的JAK/STAT/Pim以及PI3K/Akt/mTOR两条通路的信号。针对这一特点我们找到了一种新型的协同疗法，能够更彻底的抑制eIF4B的磷酸化并达到显著的协同抑制肿瘤生长的效果。因此eIF4B可以作为新的潜在治疗靶点。此外，SOCS-3作为重要的负反馈调节蛋白，对其调控机理及互作机制的研究有助于对SOCS-3失活的现象进行更加深入的阐释，为恢复肿瘤细胞中SOCS-3对JAK/STAT通路的抑制，进而治疗Abl阳性的白血病提供新的思路。