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4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(ATPR)是一种新型维甲酸类衍生物,ATPR有较强的抑制K562和NB4细胞增殖并诱导其分化的活性,发挥诱导肿瘤细胞分化和抑制增殖的作用,从而达到细胞周期阻滞。由于ATPR在水中的溶解性较差,机体难以吸收,可能导致使其生物利用度低,限制了其药理作用的充分发挥。本文对ATPR制剂进行了初步研究,目的是改善ATPR的体外溶出度,进而提高其生物利用度。比较ATPR分散片、SMEDDS以及固体分散体的体外溶出速率,选择体外溶出速率较高的剂型,考察其大鼠肠吸收水平,为进一步的研究提供一定的基础。具体研究工作分为以下三个部分: 1、ATPR的处方前研究 本文确立了ATPR的体外分析方法。经紫外扫描,确定367nm为检测波长。采用HPLC法测定ATPR的含量,经方法学考察,所建立的分析方法可行,重现性好,准确度高。测定了ATPR在水的溶解度,结果表明,ATPR在水中的溶解度较小,仅为0.64μg/ml。当化合物的溶解度<1mg/ml,提示其体内吸收将存在一定问题,可能需要采用一定方法提高其溶解度。油/水分配系数测定结果表明,ATPR的油/水分配系数较大,亲脂性较强。 2、ATPR剂型的研究 (1)经过中心复合设计法筛选处方,确定的ATPR分散片处方为:片重200mg,每片含ATPR原料药10mg,微晶纤维素60mg,羧甲基淀粉钠10mg,交联聚维酮13mg,α-乳糖106mg,硬脂酸镁1mg。该处方制得ATPR分散片,在规定条件下3min内完全崩解。体外溶出度结果显示,ATPR分散片45min的溶出度仅为25.8％。(2)考察ATPR在不同介质中的饱和溶解度,根据不同油相、表面活性剂的配伍情况以及不同助表面活性剂伪三元相图中微乳区域的大小,确定自微乳化浓缩液的基本处方组成成分为HS15-PEG400-油酸乙酯;绘制了ATPR自微乳液的三元相图,固定油相的质量分数为15%,以ATPR的溶解度和粒径为考察指标进行处方优化,得优化处方:HS15为59.5%,PEG400为25.5%,油酸乙酯为15%。加入药物后药物含量的质量分数为3%;以微粉硅胶和PVP为吸附载体将液体ATPRSMEDDS制备成固体ATPRSMEDDS,并测定了固体ATPRSMEDDS的溶出度。固体ATPRSMEDDS在45min的溶出度可达84.3%。(3)以LutrolF68为载体,制备了ATPR固体分散体,体外溶出速率试验结果显示,ATPR固体分散体的溶出度明显高于ATPR原料药及ATPR与LutrolF68的物理混合物。 3、ATPR固体分散体的离体肠吸收研究 采用离体外翻肠囊法测定了ATPR固体分散体的离体小肠吸收。ATPR固体分散体饱和溶液组90min时小肠浆膜侧的ATPR浓度约为对照组的8.7倍,显示ATPR固体分散体可以促进吸收。