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目的:甲状腺是人体重要的内分泌器官,亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是最常见的妊娠相关性甲状腺疾病。正常的甲状腺功能对生殖过程是必要的,如果母体甲状腺功能发生病理性的改变,将同时对妊娠妇女及其胎儿产生不良影响。临床研究显示妊娠妇女临床甲减与自然流产发生风险增加相关。流产是妊娠常见的并发症之一,发生率10～15%。亚临床甲减影响3～27.8%的妊娠妇女,其在自发性流产中的作用受到了关注。妊娠妇女早期TSH最佳切点值及亚临床甲减所致自发性流产的作用机制尚不明确。本研究主要目的是通过人群研究结果探讨妊娠早期妇女TSH水平与自发性流产的关系。通过亚临床甲减大鼠模型,探讨亚临床甲减对孕期子宫和胎盘的能量代谢影响及所致流产的潜在机制。研究方法:第一部分:我们在妊娠早期亚临床甲状腺激素缺乏（The Subclinical Hypothyroid in Early Pregnancy Study,SHEP）研究基础上进行了病例对照研究。测量了促甲状腺激素（TSH）,游离甲状腺素（FT4）,甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）,尿碘,尿肌酐水平。调查问卷的内容包括孕产史、甲状腺疾病的个人史和家族史、吸烟史、饮酒史、家庭收入、教育水平等。最终我们纳入421例病例和1684对照进行最终的分析。第二部分:150只健康雌性Wistar大鼠,被随机分为3组（n=50）。正常对照组（CON）:进行甲状腺切除假手术,术后一个月给予生理盐水注射;亚临床甲减组（SCH）:手术完全切除甲状腺,术后一个月给予左甲状腺素注射;临床甲减组（OH）:行甲状腺全切术,术后一个月给予生理盐水注射。通过测定血清TSH、TT4浓度验证动物模型建立情况,建模成功后合笼。分别于妊娠0天（E0）、妊娠5天（E5）、妊娠13天（E13）天处死并留取组织。于E5天观察植入位点数,E13天观察胚胎吸收情况,统计胚胎的吸收率。HE染色观察胎盘的组织形态。用RT-PCR的方法检测E0、E5、E13天子宫和E13天胎盘的肿瘤坏死因子α（TNFα）、葡萄糖转运体1（GLUT1）、葡萄糖转运体2（GLUT2）、葡萄糖转运体4（GLUT4）、过氧化物酶增殖体激活受体（PPARγ）、沉默信息调节转录因子（SIRT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子α（PGC1α）、缺氧诱导因子（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA的表达情况。用Western blot的方法检测VEGF、基质金属蛋白酶2（MMP2）、基质金属蛋白酶9（MMP9）的蛋白表达水平。用免疫荧光的方法检测E13天胎盘组织的蛋白表达情况。第三部分:TIDE研究是对来自中国大陆31个省、自治区和直辖市的18岁或以上成年人进行的横断面研究。调查问卷的内容包括人口统计学变量,甲状腺疾病的个人史和家族史,当前吸烟状况,家庭收入,教育水平和碘盐摄入量等。本研究收集了每个调查对象的空腹血液和尿样。检测了血清促甲状腺激素,甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体和尿碘。当促甲状腺激素超出参考范围时,测量游离甲状腺素和游离三碘甲状腺素。结果:第一部分:我们发现较高的TSH与自然流产有关（OR 1.21;95%CI,1.13-1.30,p<0.001）。发现与TSH 1.04-<1.60 mIU/L相比,TSH 1.60-<2.17mIU/L组发生自发性流产的风险为1.56倍,TSH 2.17-<3.04 mIU/L组风险为2.06倍,TSH≥3.04mIU/L组风险为2.14倍。校正了年龄,吸烟史、饮酒史、BMI、流产史、高血压后,结果与之前相似。即使在TPOAb阴性妊娠妇女中,TSH 1.60-<2.17m IU/L组发生自发性流产的风险同样升高（OR 1.57;95%CI,1.08-2.29,p=0.015）,TSH 2.17-<3.04 m IU/L风险更高（OR,2.18;95%CI,1.52-3.12,p<0.001）,TSH≥3.04mIU/L风险为2.11倍（95%CI 1.51,1.46-3.05,p<0.001）。说明TSH在1.6-2.17 m IU/L范围内,发生自发性流产的风险已升高,所以我们进一步进行了妊娠早期血清TSH切点值的探讨。妊娠早期血清TSH预测自发性流产的切点值为1.9 mIU/L,敏感性为62.2%,特异性为54.6%,诊断ROC曲线下面积为0.599。以未流产且甲状腺抗体阴性患者作为参考,TSH预测甲状腺抗体阳性、TPOAb阳性、TgAb阳性、TPOAb及TgAb阳性、甲状腺抗体阴性患者发生自发性流产的切点值分别为2.86 mIU/L、2.97mIU/L、2.11 mIU/L、3.22 mIU/L、1.96 mIU/L;敏感性分别为52.5%、57.4%、70.7%、60%、57.8%;特异性分别为81.4%、82.8%、64.2%、86.5%、59.9%;诊断ROC曲线下面积为0.708、0.734、0.729、0.805、0.602。可以看出妊娠早期血清TSH切点值在1.9-3.22 mIU/L,甲状腺抗体阳性人群中血清TSH对自发性流产的预测效能更好,TPOAb及TgAb均阳性人群中最佳。第二部分:1、与CON组相比,术后一个月SCH组和OH组的血清TSH水平显著升高（P<0.05）,而TT4则显著降低（P<0.05）,表明甲状腺全切术成功。SCH组给予左旋甲状腺素连续注射9天后大鼠血清TT4恢复正常水平,TSH水平高于CON组;给予等剂量生理盐水注射9天后OH组TSH显著升高,TT4显著低于CON组。GO、G5及G13天处死时,SCH组孕鼠血清TSH高于CON组（p<0.05）,TT4与CON组相比无统计学差异（p>0.05）;OH组孕鼠血清TSH高于CON组（p<0.05）,TT4小于最小值,提示三组建模成功,且在整个孕期保持稳定。2、E5天OH组和SCH组的胚胎植入位点数明显低于CON组（P<0.05）,E13天OH组和SCH组的胚胎吸收率明显高于CON组（P<0.05）。3、HE染色结果显示,与CON组相比,OH组及SCH组胎盘总面积减少（p<0.05）,但各区域占总面积的比值无统计学差异（p>0.05）4、与CON组相比,SCH组和OH组大鼠E0的子宫TNFαmRNA表达量明显升高（p<0.05）;SCH组大鼠E5子宫TNFαmRNA表达量明显升高,OH组明显降低（p<0.05）;E13子宫中三组TNFαmRNA表达量无明显差异。SCH组和OH组大鼠E13天胎盘TNFαmRNA表达量高于CON组,OH组有统计学差异（p<0.05）。5、与CON组和SCH组相比,OH组大鼠E5的子宫GLUT1 mRNA表达量明显升高（p<0.05）;E0、E13子宫和E13胎盘组织中三组GLUT1 mRNA表达量无明显差异。6、与CON组和SCH组相比,OH组大鼠E5的子宫GLUT2 mRNA表达量明显降低（p<0.05）;E0、E13子宫和E13胎盘组织中三组GLUT2 mRNA表达量无明显差异。7、与CON组和SCH组相比,OH组大鼠E5的子宫GLUT4 mRNA表达量明显降低（p<0.05）;E0、E5天SCH组GLUT4表达高于CON组;E13胎盘组织中SCH组GLUT4 mRNA表达量明显低于OH组（p<0.05）,与CON组相比无统计学差异。8、与CON组相比,SCH组大鼠E0、E5、E13的子宫PPARγmRNA表达量升高;E13胎盘组织中SCH组和OH组PPARγmRNA表达量高于CON组。9、与CON组相比,SCH组大鼠E0、E5的子宫SIRT1 mRNA表达量降低,但无统计学意义;E13胎盘组织中SCH组、OH组SIRT1 mRNA表达量高于CON组,差异无统计学意义。10、与CON组相比,SCH组大鼠E0、E5的子宫PGC1αmRNA表达量降低,但无统计学意义;E5天OH组大鼠子宫PGC1αmRNA低于CON组和SCH组（p<0.05）。E13胎盘组织中SCH组、OH组PGC1αmRNA表达量高于CON组,差异无统计学意义。11、与CON组和SCH组相比,OH组大鼠E5的子宫HIF1αmRNA表达量明显升高（p<0.05）;E13胎盘组织中SCH组HIF1αmRNA表达量高于CON组和OH组,差异无统计学意义。12、亚临床甲减与临床甲减组大鼠胎盘VEGF、MMP2、MMP9总蛋白的表达量较正常对照组明显降低（P<0.05）。亚临床甲减与临床甲减组之间无明显差异。第三部分:80,937人参加这项研究,其中78,470（38,182男性和40,188女性）纳入了最终的分析。高TSH血症患病率14.11%（95%CI 13.08%-15.20%）,临床甲减（OH）的患病率为1.02%（95%CI 0.88%-1.18%）,轻度亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减,SCH）的患病率是12.18%（95%CI 11.31%-13.10%）,重度SCH的患病率为0.75%（95%CI 0.65%-0.87%）。甲功正常人群、轻度SCH、重度SCH、OH患者TPOAb或/和TgAb阳性率分别为10.3%,24.1%,46.5%,59.2%（p<0.001）。多元logistic回归模型中,TPOAb、TgAb、年龄增大、女性、甲状腺疾病家族史为甲减和亚临床甲减危险因素。随着尿碘水平升高,轻度亚临床甲减患病的危险性增高;低碘和高碘均是甲减的危险因素。分层分析显示轻度亚临床甲减中抗体阴性患病率增高与尿碘水平增高相关。重度亚临床甲减和甲减患者中,男性和甲状腺抗体阴性人群的患病率与UIC均呈U型曲线。结论:第一部分:TSH水平升高的妊娠妇女在早期妊娠中自发性流产的风险增加。TSH水平在1.60-<2.17mIU/L之间即会增加流产的风险,TSH大于2.17mIU/L会进一步增加流产的风险。血清高TSH可预测自发性流产的发生,在甲状腺抗体阳性人群中,诊断价值更高。第二部分:大鼠孕期TSH升高可能通过上调PPARγ、SIRT1、PGC-1α,下调GLUT2和GLUT4影响胎盘的能量代谢和营养物质转运,下调VEGF、MMP2和MMP9影响血管重塑及侵袭过程,使妊娠过程不能维持,从而引起流产的发生。第三部分:亚临床甲减是高TSH血症最常见的形式。严重的亚临床甲减更倾向临床甲减。女性、增龄、甲状腺疾病家族史、TPOAb和TgAb阳性是甲减主要的危险因素。在甲状腺自身抗体阴性的情况下,碘浓度增加甲减患病率增加,对轻度亚临床甲减的影响更为明显。