【摘 要】
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背景下肢缺血性疾病是最常见的外周血管疾病,主要由于动脉缺血,血液灌注不足以满足肢体的需要,从而引起一系列临床症状的疾病。人胎盘来源的间充质干细胞（human placenta-derived mesenchymal stem cells,h P-MSCs）因其促血管新生的作用,在缺血性疾病的治疗中拥有广阔的应用前景。但是当被移植入缺血部位时,由于生存微环境的改变,不利于细胞在体内的生存和滞留,进而
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背景下肢缺血性疾病是最常见的外周血管疾病,主要由于动脉缺血,血液灌注不足以满足肢体的需要,从而引起一系列临床症状的疾病。人胎盘来源的间充质干细胞（human placenta-derived mesenchymal stem cells,h P-MSCs）因其促血管新生的作用,在缺血性疾病的治疗中拥有广阔的应用前景。但是当被移植入缺血部位时,由于生存微环境的改变,不利于细胞在体内的生存和滞留,进而影响了其治疗效果。生物材料可以通过提供适宜的生存微环境,提高干细胞在体内的存活,因此可以作为支架来递送细胞,被广泛应用在基于干细胞治疗的策略中。目的探讨本课题设计的D构型氨基酸自组装纳米水凝胶是否可以显著提高人胎盘来源的间充质干细胞在体内的存活率以及促血管新生的作用,并进一步增强其在小鼠后肢缺血模型中的治疗效果。方法1.设计并合成具有良好生物稳定性的生物材料支架D构型氨基酸自组装纳米水凝胶（Nap-DFDFKGRGD）及其对映异构体L构型氨基酸自组装纳米水凝胶（Nap-FFKGRGD）。2.L/D构型氨基酸自组装纳米水凝胶的表征,包括利用透射电子显微镜观察微观结构,流变仪检测机械性能,生物稳定性实验测试体外抵抗蛋白酶降解的能力。3.检测L/D构型氨基酸自组装纳米水凝胶与h P-MSCs的生物相容性及抗细胞凋亡的能力。4.建立小鼠后肢缺血模型,实验分组:假手术组（Sham组）,损伤组（PBS组）,h P-MSCs组（注射h P-MSCs进行治疗）,h P-MSCs/L-Gel组（h P-MSCs与L-Gel共同移植治疗）,h P-MSCs/D-Gel组（h P-MSCs与D-Gel共同移植治疗）。5.利用小动物活体成像仪实时监测移植的h P-MSCs在体内的滞留率。6.高分辨率Micro-CT三维立体成像小鼠后肢侧支血管新生情况。7.血管新生的分子机制,包括实时荧光定量PCR检测和免疫荧光染色。8.组织病理学方面评估组织修复和功能恢复,包括HE染色和Masson染色。结果1.D构型氨基酸自组装纳米水凝胶作为h P-MSCs的生物活性支架,具有良好的生物相容性、生物稳定性和体外抗凋亡能力。2.通过BLI和高分辨率Micro-CT分析,h P-MSCs与D-Gel共移植系统可以显著提高细胞在体内的生存与滞留并增强其促侧支血管新生的作用。3.D构型氨基酸自组装纳米水凝胶可以提高h P-MSCs的促血管新生能力,包括上调VEGFA、VEGFR2、Ang-1和Ang-2基因和CD31蛋白的表达。4.组织病理学、功能分析表明,D构型氨基酸自组装纳米水凝胶增强了h P-MSCs对于小鼠缺血后肢的治疗效果。结论本课题设计的D构型氨基酸自组装纳米水凝胶具有优越的生物稳定性,可以显著提高移植的h P-MSCs存活率和促血管新生的能力,进一步增强对于小鼠后肢缺血的治疗效果,为组织工程和再生医学提供了一个有前景的生物材料支架。
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