【摘 要】
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研究背景抑郁症（Major depressive disorder,MDD）是世界各地致残的主要原因,是全球疾病负担的重要组成部分,目前全球抑郁症患者已超过3.5亿人。MDD是由基因-环境相互作用引起的。越来越多的证据表明,肠道微生物是一个重要的环境因素,可以通过微生物-肠道-大脑轴轴（microbiota–gut–brain axis,MGB）调节大脑功能和行为。因此,肠道微生物紊乱可能是许多神
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研究背景抑郁症（Major depressive disorder,MDD）是世界各地致残的主要原因,是全球疾病负担的重要组成部分,目前全球抑郁症患者已超过3.5亿人。MDD是由基因-环境相互作用引起的。越来越多的证据表明,肠道微生物是一个重要的环境因素,可以通过微生物-肠道-大脑轴轴（microbiota–gut–brain axis,MGB）调节大脑功能和行为。因此,肠道微生物紊乱可能是许多神经精神疾病发展的关键因素。最近的研究表明,表观遗传修饰可能参与MDD发病。此外,许多研究报道微生物组与表观基因组相互作用,肠道微生物组活性可以修饰宿主的表观基因组,从而影响基因表达。在这里,我们旨在研究在缺乏肠道微生物群的情况下乙酰化修饰是否存在表观遗传学变化。目的通过分析无菌小鼠（Germ-free,GF）和无特定病原体小鼠（specific pathogen-free,SPF）海马组织中蛋白乙酰化修饰水平的改变,从而探索肠道微生物调控海马功能的潜在机制。方法1.雄性GF小鼠和SPF小鼠。GF小鼠饲养在无菌隔离器中,SPF小鼠则被饲养在标准的动物设施中。直到实验开始。2.采用串联质谱（Tandem Mass Tag,TMT）、Kac亲和富集法、联合液相色谱-质谱/质谱法（Liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry,LC-MS/MS）的定量蛋白质组学技术,对GF小鼠和SPF小鼠海马组织中的蛋白乙酰化修饰水平进行定量分析。3.为了评估肠道微生物缺失对蛋白乙酰化修饰是否具有结构偏好性,我们采用Motif-x分析软件对Kac修饰定量肽段序列进行了基序分析。4.依据变异倍数（Fold change,FC）值≥1.2或≤0.83,且p值<0.05的标准筛选GF和SPF小鼠之间显著改变的修饰位点;为了揭示肠道微生物缺失引起的乙酰化修饰对蛋白功能的影响,我们采用Net Surf P对Kac差异修饰蛋白进行了二级结构预测。5.为了揭示在肠道微生物缺失小鼠中差异乙酰化修饰蛋白的功能,我们采用Wo LF PSORT软件对差异乙酰化修饰蛋白进行了亚细胞定位分析,此外,基于PFAM结构域数据库对差异乙酰化修饰蛋白进行了结构域分析。6.为了进一步揭示差异乙酰化修饰蛋白的生物学功能。我们对差异乙酰化修饰蛋白进行了GO功能注释、KEGG通路分析、IPA分析以及蛋白-蛋白互作网络分析。结果1.本研究共鉴定出543个蛋白质中986个位点发生了乙酰化修饰,其中427个蛋白中的747个位点被定量。依据变异倍数FC值≥1.2或≤0.83,且p值<0.05的标准,筛选出131个蛋白中178个Kac位点具有显著差异。2.基序分析结果显示D*Kac、DKac、Kac Y、Kac D和D**Kac保守序列具有显著性差异。这些差异乙酰化位点主要位于蛋白二级结构中的无规则卷曲（62.1%）,其次是α-螺旋（31.63%）和β-折叠链（6.26%）,并且约34.17%的乙酰化赖氨酸位点暴露于蛋白表面,表明位于蛋白表明的乙酰化修饰可改变蛋白的表面特性。差异乙酰化修饰蛋白主要分布于线粒体（35%）和细胞质（32%）。3.生物功能富集分析显示差异乙酰化修饰蛋白涉及多种生物学功能,主要位于线粒体中。肠道微生物缺失引起的乙酰化修饰蛋白改变主要与线粒体功能障碍、氧化磷酸化、三羧酸循环和Sirtuin信号通路相关,提示肠道微生物可通过调节蛋白乙酰化修饰水平影响线粒体功能。结论在肠道微生物缺失小鼠中鉴定到大量的乙酰化修饰位点,共鉴定出543个蛋白组中的986个位点发生了赖氨酸乙酰化修饰,其中427个蛋白中的747个位点被定量。依据变异倍数FC值≥1.2或≤0.83,且p值<0.05的标准,筛选出131个蛋白中178个Kac位点具有显著差异。这些差异乙酰化修饰蛋白参与多种生物学过程,主要包括线粒体功能障碍、氧化磷酸化,三羧酸循环和Sirtuin信号通路,且这些生物过程主要发生在线粒体中。本研究结果显示肠道微生物缺失可能通过调节乙酰化修饰水平影响线粒体功能,进而影响脑功能。此研究为探索基于肠道微生物调控小鼠海马组织功能奠定了基础。
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