研究背景宫颈癌是目前妇科最常见的恶性肿瘤,在中国,每年新增宫颈癌病例约14万,死亡约3.7万[1],严重威胁我国女性生命健康和生活质量。宫颈癌治疗主要有手术治疗和放疗,化疗广泛应用于与手术、放疗配合的综合治疗和晚期复发性宫颈癌的治疗。宫颈癌化疗以顺铂(DDP)为基础的联合化疗或单用DDP化疗为主。目前主要适用于:同步放化疗、姑息化疗和新辅助化疗。宫颈癌初治病例首选紫杉醇+顺铂(TP方案)或顺铂单药方案,也可选用氟尿嘧啶+顺铂(FP方案)、紫杉醇+卡铂(TC方案)、拓普替康+顺铂、博莱霉素+长春新碱+顺铂(BVP方案)。紫杉醇联合铂类药物化疗方案是目前治疗宫颈癌应用较广的一线化疗方案之一。目前临床上多西紫杉醇(Docetaxel,DTX)的给药剂量是依据患者体表面积(Body Surface Area,BSA)计算得出的。这种给药剂量计算方法简单易算,便于理解,为广大医疗工作者所接受。但大量相关文献表明依据患者体表面积(BSA)计算得出的给药剂量与多西紫杉醇的暴露程度缺乏统计上的相关性。即便是相同的BSA、相同的剂量应用于不同的患者,由于患者个体间的药理差异,有证据显示其药动力学表征AUC差距最高仍可达到7倍,总体清除率差距最高可达10倍。并且已有临床数据证实患者药理上个体间及自身差异是引起化疗药物毒性过高甚至治疗失败的主要原因。引起这种差异的因素主要包括基因组成、生理状态、遗传表征、患者自身因素和其他外界因素。国内外大量文献表明患者BSA与多西紫杉醇的暴露程度缺乏统计上的相关性。有相关研究表明多西紫杉醇的疗效和毒性与其全身暴露程度有关[2]。目前我国还没有针对多西紫杉醇用药剂量与疗效和毒性的大型临床研究,在提倡精准医疗(Precision Medicine)背景下,就需要我们精准评估药物的不良反应和和安全风险,通过技术手段来预防和减少不良反应的发生,提高患者的治疗效果和安全性。研究目的在精准医疗背景下,本项研究对使用多西紫杉醇的宫颈癌患者进行血药浓度监测并算出其药物动力学参数血药浓度曲线下面积(Area Under Concentration-tine Curve,AUC)。通过分析宫颈癌患者AUC与体表面积、给药剂量,AUC与毒副反应之间的相关性,讨论毒副反应与其药动学之间的关系和患者应用多西紫杉醇的最佳剂量范围。研究方法本研究纳入2017-2019年初诊于郑州大学第一附属医院的IB1-IIA1期宫颈鳞癌患者(无术前术后放疗、无术前新辅助化疗、无其他系统严重疾病)。90例患者均接受“多西紫杉醇+奈达铂”方案化疗,间隔21天为1个化疗周期,统计4个疗程化疗的治疗信息。患者第一次化疗根据体表面积(BSA)法计算给药剂量,后期化疗根据给药后多西紫杉醇的血药浓度曲线下面积(AUC)动态调整后续用药剂量,监测血药浓度需在两个时间点采集血液样本:监测血样1:DTX滴注结束前0-10分钟采集;监测血样2:DTX滴注结束后30-60分钟内采集。通过全自动生化仪及Mycare DtX试剂盒计算得出AUC值,并于化疗第三天评价毒副反应,使用统计学软件分析所用给药剂量、给药后多西紫杉醇的血药浓度曲线下面积(AUC)与化疗毒副反应的相关性。研究结果宫颈鳞癌患者的化疗后毒副反应主要体现在骨髓抑制、消化道反应、肝肾毒性、过敏反应、以及脱发等。90例宫颈癌患者共统计得符合研究条件327周期。统计检验指标只要包括白细胞绝对值,血红蛋白绝对值、血小板绝对值、中性粒细胞绝对值,谷丙转氨酶值、谷草转氨酶值、肌酐值,恶心呕吐、腹泻便秘以及脱发情况等。疗效指标主要包括患者的肿瘤标志物、术前及化疗治疗后后盆腔+腹部增强CT(部分患者为增强MRI)、定期彩超结果等。1.1 骨髓抑制1.1.1白细胞绝对值:90例宫颈癌患者共统计得符合研究条件的327个周期数据,出现白细胞降低(化疗后较化疗前对比降低>10%以上)例数为220例,发生率是67.3%,与AUC的值进行spearman秩相关分析,发现两者存在相关性,相关系数为-0.428,经检验P<0.05,相关系数具有统计学意义。出现骨髓抑制毒性白细胞降低的有186例(本院标准白细胞绝对值正常值范围为 3.5-9.5*109),有92例白细胞轻度降低(2.5-3.5)*109),发生率为28.1%,AUC波动于1.3-6.9,中位数为2.1有68例白细胞中度降低(1.5-2.5)*109),发生率为20.8%,AUC波动于1.5-6.8;中位数为3.4有26例白细胞重度降低(0.5-1.5)*109),发生率为8.0%,AUC波动于2.1-7.2。中位数为3.9如若按照AUC范围进行分组,在高AUC(>2.5)组142例化疗周期中对应的出现中重度白细胞降低共有52例,发生率为36.6%。在正常AUC(1.5-2.5)组146例化疗周期中对应的出现中重度白细胞降低共有38例,发生率为26.0%。在低AUC(<1.5)组39例化疗周期中对应的出现中重度白细胞降低共有4例,发生率为10.3%。综上表明:AUC与化疗后白细胞降低密切相关,AUC值越高,白细胞降低发生的几率越大、程度更重。1.1.2血红蛋白绝对值:90例宫颈癌患者共统计得符合研究条件的327个周期数据,出现血红蛋白降低(化疗后较化疗前对比降低>10%以上)例数为177例,发生率是54.1%,与AUC的值进行spearman秩相关分析,相关系数为-0.089,经检验P=0.463,可认为两者之间无明显相关性。出现骨髓抑制毒性血红蛋白降低的有54例,有51例血红蛋白轻度降低(90-115g/L),发生率为28.8%,AUC波动于1.2-6.6,中位数为2.3有3例血红蛋白中度降低(60-90g/L),发生率为1.7%,AUC波动于2.3-5.8;中位数为3.5。有0例血红蛋白重度降低(30-60g/L),发生率为0%。如若按照AUC范围进行分组,在高AUC(>2.5)组142例化疗周期中对应的出现中重度血红蛋白降低共有2例,发生率为1.4%。在正常AUC(1.5-2.5)组146例化疗周期中对应的出现中重度血红蛋白降低共有1例,发生率为0.7%。在低AUC(<1.5)组39例化疗周期中对应的未出现中重度血红蛋白降低患者综上表明:AUC与化疗后血红蛋白降低无明显相关关系,因患者化疗期间常规服用补血药物,故本数据结论参考意义不大。1.1.3血小板绝对值:90例宫颈癌患者共统计得符合研究条件的327个周期数据,出现血小板降低(化疗后较化疗前对比降低>10%以上)例数为181例,发生率是55.4%,与AUC的值进行spearman秩相关分析,发现两者存在相关性,相关系数为-0.368,经检验P<0.05,相关系数具有统计学意义。出现骨髓抑制毒性血小板降低的有72例。有48例血小板轻度降低(75-100)*109),发生率为14.7%,AUC波动于1.4-6.6,中位数为2.7有19例血小板中度降低(50-75)*109),发生率为5.8%,AUC波动于1.6-6.1;中位数为3.0有5例血小板重度降低(10-50)*109),发生率为1.5%,AUC波动于3.6-7.2。中位数为4.6如若按照AUC范围进行分组,在高AUC(>2.5)组142例化疗周期中对应的出现中重度血小板降低共有17例,发生率为12.0%。在正常AUC(1.5-2.5)组146例化疗周期中对应的出现中重度血小板降低共7例,发生率为4.8%。在低AUC(<1.5)组39例化疗周期中对应的出现中重度血小板降低共有0例,发生率为0。综上表明:AUC与化疗后血小板降低密切相关,AUC值越高,血小板降低发生的几率越大、程度更重。1.1.4中性粒细胞绝对值:90例宫颈癌患者共统计得符合研究条件的327个周期数据,出现中性粒细胞降低(化疗后较化疗前对比降低>10%以上)例数为207例,发生率是63.3%,与AUC的值进行spearman秩相关分析,发现两者存在相关性,相关系数为-0.469,经检验P<0.05,相关系数具有统计学意义。出现骨髓抑制毒性中性粒细胞降低的有178例。有85例中性粒细胞轻度降低(1.5-2.0)*109),发生率为26.0%,AUC波动于1.2-6.6,中位数为2.7有74例中性粒细胞中度降低(0.5-1.5)*109),发生率为22.6%,AUC波动于1.5-6.8;中位数为3.6有19例中性粒细胞重度降低(<0.5)*109),发生率为5.8%,AUC波动于2.6-7.2。中位数为4.4如若按照AUC范围进行分组,在高AUC(>2.5)组142例化疗周期中对应的出现中重度中性粒细胞降低共有50例,发生率为35.2%。在正常AUC(1.5-2.5)组146例化疗周期中对应的出现中重度中性粒细胞降低共有39例,发生率为26.7%。在低AUC(<1.5)组39例化疗周期中对应的出现中重度中性粒细胞降低共有4例,发生率为10.3%。综上表明:AUC与化疗后中性粒细胞降低密切相关,AUC值越高,中性粒细胞降低发生的几率越大、程度更重。肝毒性:90例宫颈癌患者共统计得符合研究条件的327个周期数据,出现肝功能异常(检测指标为谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)例数为1 12例,发生率是34.2%,其中肝功能指标异常处于两倍以内的为47例,发生率是14.4%。谷草转氨酶谷范围为(42-77),中位数为59,谷丙转氨酶范围为(42-78),中位数为52.5。两倍及以上者为65例,发生率是19.9%,谷草转氨酶谷范围为(81-145),中位数为105.5,谷丙转氨酶范围为(82-174),中位数为112。谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)分别与AUC的值进行spearman秩相关分析,发现两者存在相关性,相关系数为-0.257、-0.284,经检验P<0.05,相关系数具有统计学意义。综上表明:AUC与化疗后肝功异常密切相关,AUC值越高,肝功异常发生的几率越大、程度更重。1.2消化道反应宫颈癌患者在化疗期间因饮食习惯、种类改变,情绪影响、手术影响、化疗药物毒副作用经常出现腹泻、便秘、口腔溃疡等消化道反应。但通过本研究未发现不同AUC组患者在腹泻、便秘、口腔溃疡方面的差异。1.3多西紫杉醇的血药浓度曲线下面积(AUC)的统计描述90例宫颈癌患者共统计得符合研究条件的327个周期数据中AUC的范围是1.1-7.2 mg·h/L,均值为2.44 mg·h/L,标准差是0.8537,个体间变异系数是34.86%;出现血液毒性的263个周期的化疗中血药浓度参数AUC的范围是1.2-7.2mg·h/L,均值是3.22mg·h/L,标准差是0.8397,95%患者出现血液毒性的AUC的参考范围下限是2.4223、上限是4.0117。毒性参考范围是2.4223-4.0117mg·h/L。按照体表面积方法给药患者的化疗中血药浓度参数AUC的范围是1.1-7.2mg·h/L,中位数为 2.8mg·h/L,均值为 2.78mg·h/L,标准差为 0.8317,变异系数为29.9%。按照血药浓度参数AUC调节给药剂量的患者的化疗中血药浓度参数AUC的范围是1.2-4.8mg·h/L,中数为2.3mg·h/L,均值为2.25mg·h/L。标准差为0.6378,变异系数为28.3%。经统计学软件分析发现,体表面积、年龄、给药剂量与AUC的相关系数分别是 r=0.156,P=0.129、r=0.105,P=0.293、r=0.142,P=0.242,按照 a=0.05的水平,经假设检验不能排除相关系数等于0的可能,可认为体表面积、年龄、给药剂量与AUC值之间无相关性。结论1、患者体表面积、年龄、给药剂量与AUC之间的相关性无统计学意义。2、出现血液毒性的化疗周期中血药浓度参数AUC的范围是1.2-7.2,均值是3.22,标准差是0.8397,95%患者出现血液毒性的AUC的参考范围下限是2.4223、上限是-4.0177,毒性参考范围是2.4223-4.0177mg·h/L。3、按照体表面积方法给药患者的化疗中血药浓度参数AUC的范围是1.1-7.2mg·h/L,均值为2.78mg·h/L,标准差为0.8317,变异系数为29.9%。按照血药浓度参数AUC调节给药剂量的患者的化疗中血药浓度参数AUC的范围是1.2-4.8mg·h/L,均值为2.25mg·h/L。标准差为0.6378,变异系数为28.3%。多西紫杉醇的药代动力学参数AUC在个体间差异较大,按照BSA给药的方式血药浓度偏高且变异率更大,需要改进。故可根据化疗中测得的AUC值指导下次化疗用药的剂量。