【摘 要】
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目的:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病。目前全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)发现的SLE易感基因只能解释其遗传性的一小部分,提示还有许多的易感基因有待发现。本研究拟通过对现存的SLE GWAS数据进行进一步深入分析,发现新的SLE的易感基因/位点,进一步揭示SLE
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目的:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病。目前全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)发现的SLE易感基因只能解释其遗传性的一小部分,提示还有许多的易感基因有待发现。本研究拟通过对现存的SLE GWAS数据进行进一步深入分析,发现新的SLE的易感基因/位点,进一步揭示SLE的生物学机制,为SLE的治疗提供药物研究靶点。方法:实验包括两个阶段:发现阶段和验证阶段。发现阶段运用已发表的全基因组关联分析数据,包括欧洲队列(4943例SLE病例和8483例正常对照)和亚洲队列(包括2485例病例和3947例对照)的SLE GWAS数据,利用千人基因组数据库对这些样本进行基因型推算(Imputation),以推断未直接分型的遗传标记位点基因型信息。通过质量控制和总结关联研究结果,筛选出三个与SLE可能相关联的候选SNPs随后进行验证。验证阶段首先在在香港队列(1255例病例和951例对照)中展开,检测候选SNPs的基因型。通过分析该队列中候选位点与疾病的相关性,与发现阶段结果不一致的候选位点被排除。剩余候选位点进一步在安徽队列(1014例病例和4122例对照)、广州队列(1667例病例和990例对照)中进行验证,然后将发现阶段和验证阶段的数据进行meta分析。随后利用香港地区临床资料完善的654例SLE病例与正常对照(951例)进行基因型-表型关系分析。最后对所发现的易感基因/区域的功能进行注释。结果:在发现阶段,通过对SLE GWAS数据的综合分析,筛选出三个可能与疾病有关联的候选遗传标记位点:rs7251(P=1.79E-05,OR=0.880),rs3008(P=3.80E-04,OR=1.14),rs4763630(P=4.36E-06,OR=0.845)。在香港队列的TaqMan试验发现rs3008(P=0.884,OR=0.989)和rs4763630(P=0.266,OR=1.09)与发现阶段结果相矛盾,故没有进一步验证。rs7251(P=0.301,OR=0.922)的验证结果与发现阶段一致,于是进一步验证。最后经过多个队列的基因分型验证及meta分析,发现rs7251与SLE具有显著相关性(P=5.74E-08,OR=0.885)。基因型-表型相关性分析显示rs7251可能与狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)相关(P=0.045,OR=0.767)。rs7251是IRF3基因上的一个非同义变异位点,该变异将导致IRF3蛋白第427位的氨基酸编码由丝氨酸转变为苏氨酸。IRF3是依赖I型干扰素(type I interferon,IFN I)的免疫反应的关键转录调节因子,IRF3的激活会诱导产生大量的IFN I及其他促炎因子。结论:本研究通过全基因组关联研究、独立样本验证和meta分析,发现IRF3(rs7251)为SLE的易感基因,且基因型-表型相关性分析表明IRF3可能与LN的发病相关。异常的IRF3调控可能通过TLR信号通路产生大量的IFN I与促炎因子参与了SLE/LN的致病。
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