【摘 要】
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背景糖尿病肾病（Dabetic nephropathy,DN）是一种以持续性蛋白尿和肾功能进行性下降为特征的临床综合征,是一种常见的继发性肾小球疾病,已成为终末期肾脏病最常见的原因。炎症对于DN的发病以及肾脏纤维化起关键作用,而白介素-6（Interleukin-6,IL-6）作为一种重要的炎症因子,其在DN中的调节机制尚不明确。IL-6不仅受经典信号通路的调控,还受表观遗传机制的调控。已有研究发
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背景糖尿病肾病（Dabetic nephropathy,DN）是一种以持续性蛋白尿和肾功能进行性下降为特征的临床综合征,是一种常见的继发性肾小球疾病,已成为终末期肾脏病最常见的原因。炎症对于DN的发病以及肾脏纤维化起关键作用,而白介素-6（Interleukin-6,IL-6）作为一种重要的炎症因子,其在DN中的调节机制尚不明确。IL-6不仅受经典信号通路的调控,还受表观遗传机制的调控。已有研究发现表观遗传调控中的组蛋白修饰在DN中发挥重要作用,因此IL-6和组蛋白修饰以及肾脏纤维化的关系值得进一步探讨。目的探究2型糖尿病肾病大鼠肾组织中IL-6和组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase4,HDAC4）的表达以及肾脏纤维化的关系,以期为治疗DN提供新的策略依据。方法56只健康雄性SD大鼠,体重170-190g,月龄约7周。随机分为对照组（Con组,n=28）,糖尿病肾病组（DN组,n=28只）。Con组正常饮食饮水,DN组预先喂食高脂高糖饲料6周后,按40mg/kg的剂量一次性腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）,注射后第72h测量大鼠尾静脉血糖,血糖高于16.7mmol/L表示建立糖尿病模型成功,血糖未达标的大鼠追加注射一次STZ（30mg/kg）。糖尿病大鼠继续高脂高糖饲料喂养4周,测定大鼠尿微量白蛋白尿肌酐比值高于30mg/g表示糖尿病肾病大鼠造模成功。定期测定各组大鼠的尿蛋白、尿肌酐、尿糖及血糖值,建模成功后每4周分批处死Con组与DN组大鼠（第0、4、8、12周）,取大鼠肾脏组织行相关病理染色并对IL-6、HDAC4、转化生长因子β1（Transforming growth factor-1,TGF-β1）行免疫组化染色检测表达水平,最后对所得结果进行综合分析比较。结果1.一般生化指标:DN组共有22只大鼠糖尿病肾病造模成功,整个饲养过程中观察到DN组大鼠出现典型的多饮、多食、多尿症状,毛发颜色发黄、晦暗;Con组大鼠状态良好,体重逐渐增加。实验期间DN组血糖值及尿微量白蛋白肌酐比值均显著高于Con组,第12周DN组血糖平均水平维持在（22.85±4.96）mmol/L,尿微量白蛋白肌酐比为（80.67±12.69）mg/g（P<0.05）。2.病理染色:对两组大鼠肾组织的病理染色于光镜下观察后发现Con组大鼠肾间质、肾小球及肾小管均未见明显异常;DN组大鼠肾组织可见肾间质散在炎性细胞分布,部分肾小球体积增大,部分肾小球系膜区基质及基质细胞增生。3.免疫组化:光镜下肾组织IL-6及HDAC的表达主要分布于肾小管。TGF-β1在肾小管及肾小球均有表达。DN组各期大鼠肾组织IL-6、HDAC4及TGF-β1的表达水平均高于同期Con组（P<0.05）。4.大鼠肾组织IL-6与HDAC4以及TGF-β1表达无显著相关性,HDAC4与TGF-β1呈正相关性（r=0.736,P<0.05）。5.大鼠血糖、尿微量白蛋白肌酐比值与肾组织HDAC4及TGF-β1的表达呈正相关（P<0.05）。结论炎症反应参与DN大鼠的发病过程,肾组织促炎因子IL-6的表达水平升高可能与组蛋白去乙酰化关键酶HDAC4有关,HDAC4可促进DN大鼠肾脏纤维化过程,抗炎和表观遗传调控有望为DN治疗提供新靶点。
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