在中枢神经系统中,原发性恶性脑胶质瘤是最具侵袭性的肿瘤,采用手术和放化疗联合策略治疗很难达到治愈目的,成为医学界一大难题。放射治疗由于射线能量高、无创等优点在脑胶质瘤治疗中具有举足轻重的地位。然而,肿瘤间或肿瘤内巨大的异质性使其在应用上存在一定局限性。此外,血脑屏障、肿瘤乏氧、及X射线诱导的保护性自噬均导致脑胶质瘤细胞放疗敏感性差,产生辐射抗性。因此,削弱肿瘤辐射抗性、抑制肿瘤细胞损伤修复是提高放疗疗效的重要策略。近年来,已经证实含有高原子序数元素的纳米颗粒能够增强X射线的杀伤作用,可被用作放疗增敏剂提高放疗疗效。然而,脑胶质瘤的严重乏氧环境使其疗效欠佳。因此,构建可改善肿瘤组织乏氧环境和抑制肿瘤细胞自噬活性的纳米颗粒,并协同多种策略,针对辐射抗性产生原因,从根本上提高放射治疗效果具有重要研究意义。研究目的:构建具有改善肿瘤乏氧环境和抑制肿瘤自噬活性的金@硒化亚铜纳米颗粒,增强脑胶质瘤细胞的放疗敏感性,抑制脑胶质瘤细胞修复,提高脑胶质瘤放疗的治疗效果。研究方法:本课题通过氧化还原反应,在室温下合成核壳结构的金@硒化亚铜纳米颗粒,利用透射电镜、X射线粉末衍射仪等对其表征,在体外验证其类芬顿反应性能;利用免疫荧光化学染色、流式细胞仪、免疫组化等验证纳米颗粒增强放疗杀伤肿瘤细胞及改善乏氧情况;利用Western Blot、细胞组织电镜、荧光蛋白定量PCR等探究金@硒化亚铜纳米颗粒对自噬水平的影响及影响机制,并进一步阐明放疗后双链DNA损伤修复过程的变化,揭示金@硒化亚铜纳米颗粒改善放疗敏感性、抑制肿瘤细胞自噬活性,提高治疗效果的潜在作用机制。本课题的研究结果主要如下:（一）金@硒化亚铜纳米颗粒具备优异的类芬顿反应性能,能够在短时间内催化降解过氧化氢产生氧气,同时产生氢氧根离子,改变酸碱度。（二）通过DNA损伤实验、细胞凋亡实验等证明金@硒化亚铜纳米颗粒可以改善脑胶质瘤细胞的辐射抗性,提高X射线的杀伤作用,促进肿瘤细胞凋亡。（三）通过Western Blot和qRT-PCR等实验证实金@硒化亚铜纳米颗粒能够抑制肿瘤细胞的自噬溶酶体降解,削弱放疗激活的保护性自噬,最终造成SQSTM1/p62堆积。这与溶酶体内部酸碱度变化有关,而对溶酶体标志蛋白CTSB、LAMP1、LAMP2、Rab7 无影响。（四）借助Western Blot和免疫沉淀实验等证实金@硒化亚铜纳米颗粒促进DNA修复酶Rad51蛋白泛素化,使其被蛋白酶体降解,抑制肿瘤细胞的DNA修复,增强放疗疗效。（五）金@硒化亚铜纳米颗粒增强脑胶质瘤小鼠的放射治疗疗效,明显延长实验小鼠的生存期,与未经治疗组相比,治疗组实验小鼠的中位生存期从26天延长至42天。研究结论:核壳结构的金@硒化亚铜纳米颗粒可通过多重效应协同提高脑胶质瘤的放疗疗效。它不仅可以改善脑胶质瘤细胞的乏氧状态、产生大量自由基,而且通过抑制保护性自噬而阻碍放疗后肿瘤细胞DNA的同源重组修复。研究结果证明金@硒化亚铜纳米颗粒是一种具有潜力的新型放疗增敏剂。