【摘 要】
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目的:胰腺癌是当今世界上患者死亡人数最高的实体消化道腺体肿瘤之一,一向是时下癌症的热门题目。依托伯苷是一种目前常见的抗肿瘤药物,但其水溶性及脂溶性制约着相关剂型的研究,其用药剂量及毒副反应限制了其临床抗肿瘤的应用。因此本课题为了解决上述问题制备了抗肿瘤药物依托伯苷两种胶束（ETP-PM、ETP-CPM）。测定其DL,EE及纳米颗粒的Size、Zeta,使用了 TEM电镜仔细评估了纳米粒子外形,后期
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目的:胰腺癌是当今世界上患者死亡人数最高的实体消化道腺体肿瘤之一,一向是时下癌症的热门题目。依托伯苷是一种目前常见的抗肿瘤药物,但其水溶性及脂溶性制约着相关剂型的研究,其用药剂量及毒副反应限制了其临床抗肿瘤的应用。因此本课题为了解决上述问题制备了抗肿瘤药物依托伯苷两种胶束（ETP-PM、ETP-CPM）。测定其DL,EE及纳米颗粒的Size、Zeta,使用了 TEM电镜仔细评估了纳米粒子外形,后期我们又合成了聚乙二醇单甲醚聚乳酸包载的依托泊苷胶束（ETP-PLA）研究了各组药物对人源胰腺癌细胞SW1990细胞的抑制作用,评估其对胰腺癌的治疗效果。方法:1.利用成膜水化法制备ETP-CPM、ETP-PM、ETP-PLA三种胶束:先将ETP溶于丙酮中,制得1mg/ml的ETP丙酮溶液,再将mPEG2000-b-PDLLA1300与PEG2000-DSPE溶于乙腈中,将两溶液按不同比例混合并加热3h 70℃,后旋干,并加入水中静置30min,待其充分自组装完毕后过0.22μm滤膜后制得。2.体外实验:（1）利用MTT法对相同浓度及时间点的依托伯苷ETP组、依托伯苷磷脂酰乙醇胺ETP-PM组、依托伯苷聚乙二醇单甲醚聚乳酸胶束（ETP-PLA）组、依托伯苷混合胶束（ETP-CPM）组进行测定,比较其对SW1990细胞抑制率的不同。（2）通过流式细胞术和激光共聚焦实验来测定ETP原料药组、ETP-PM组、ETP-PLA组、ETP-CPM组进入细胞能力的不同以及对细胞凋亡的影响。通过细胞迁移实验来比较ET P原料药组、ETP-PM组、ETP-PLA组、ETP-CPM组对胰腺癌细胞迁移抑制作用的不同。3.胰腺癌体内模型的建立:最开始我们先做好了浓度是1x107个/ml的SW1990细胞悬液并低温存放,后来用1ml的注射器把细胞悬液沿着皮下进针打在Balb/c雌性裸鼠腋下,每只注射0.2ml（约为2x106个肿瘤细胞）,每隔2天测量一次体重,并观察动物模型腋下成瘤与否。再通过用电子游标卡尺查看肿瘤的长径与短径从而算出肿瘤的体积,进而画出体重改变的曲线。当肿瘤体积达到约100mm3时,我们即可继续进行后续实验。4.体内实验:将建立好的胰腺肿瘤体内的模型组打乱顺序以后随机分成了 4个组,Contr o1（用相同体积的生理盐水代替）组、依托伯苷ETP组、ETP-PM组、ETP-CPM组,共给药8次（间隔48h）。每次测量体重并绘制体重变化曲线、计算肿瘤体积后绘制肿瘤体积变化曲线。在最后给药48h后将裸鼠人道主义（脱颈处死法）处死,将肿瘤及动物标本用4%中性甲醛固定后拍照,然后送检病理做HE染色切片观察用药后情况。结果:ETP-PM组的载药量为7.17±0.47%,包封率为97.52±1.22%。粒径为184.9±22.5·nm、PDI 为 0.112-±0.13、zeta 电位为-34.70±0.4mv。ETP-CPM 的平均粒径为 147.3±9.6d-nm、PDI为 0.211±0.013、zeta 电位为-29.95±0.25mv、包封率 83.16±2.64%,载药量 7.92±0.66%。ETP-PLA组的平均粒径为16.97±1.6d·nm、PDI为0.281±0.002 zeta电位为-29.95±0.25mv包封率为80.17±1.28%,载药量 1.42±0.06%.在体外实验中,证明了 ETP-CPM 组较 ETP-PM 组、ETP-PLA组、ETP组有更好的抑制胰腺癌SW1990细胞、增强晚期凋亡作用、细胞摄取更快及保留时间更长、抑制迁移行为更好的作用。在体内实验中,ETP-CPM组较ETP-PM组、ETP组的肿瘤体积更小（P＜0.05）,肝脏转移更少,癌巢组织结构破坏更多,癌细胞数量更少,体重减轻最少（P＜0.05）。结论:利用成膜水化法制得的依托伯苷复合胶束（ETP-CPM）组相对于依托伯苷ETP组、E TP-PM组、ETP-PLA组能更好的抑制SW-1990细胞的增殖,并诱导了 SW1990细胞株的凋亡,这样为胰腺实体癌的临床靶向治疗提供了实验依据。
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