细菌感染在人们的生活中非常常见。世界卫生组织估计2011年全球死亡总人数为5500万人,其中感染性疾病占了三分之一,这一形势随着微生物的耐药而更加严峻。过去的十年中,细菌的耐药性一直被视为最常见和最具有挑战性的问题之一,多重耐药菌的出现更是严重威胁着人类的健康。为了保持抗菌药物的有效性,需要各个部门的共同努力,药物研发工作者发现新的、更有效的抗菌药物刻不容缓。本文通过查询文献,发现咔唑类生物碱具有抗菌、抗结核、抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多种生物活性,结构修饰后的衍生物具有良好的抗菌活性,一些还能有效克服耐药性,显示出巨大的潜力。根据课题组前人的研究,发现胍类化合物具有良好的抗菌活性。三嗪环具有降糖、抗癌、抗菌等多种生物活性,且二氢三嗪类化合物比胍类亲脂性强,考察化合物极性对抗菌作用的影响。根据新药设计的拼合和电子等排等原理,我们以化合物A作为先导化合物,设计并合成了 8a-1,9a-k,10,11a-b,12a-d五个系列的化合物。所合成的化合物对3种革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌4220,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌3167,变形链球菌3289）,1种革兰氏阴性菌（大肠杆菌1924）和1种真菌（白色念珠菌7535）进行了最小抑菌浓度和最小杀菌浓度的测试,大部分化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出非常强的活性,对真菌显示出较强的活性。8f,81,9d,9e对2种革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌4220,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌3167）和革兰氏阴性菌（大肠杆菌1924）展现了很强的抑菌活性,其最低抑菌浓度达到0.5或1 μg/mL,且MBC/MIC均小于4,不易产生耐药性。体外细胞毒性结果表明,8a-1系列化合物毒性小于9a-k系列,化合物8b,8d,8f,8k在其最低抑菌浓度下,对人正常肝细胞没有毒性,且对细胞的毒性与其抗菌活性不成正相关,表明这些化合物并非因为毒性而产生抗菌作用。所合成的化合物中,化合物8f（（6-（9（2,4-二氯苄基）-9H-咔唑-3-）N2,N2-二甲基-3,6-二氢三嗪-2,4-二胺））的活性最强,对所测细菌不易产生耐药性,毒性比9a-k系列化合物小。8f对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌4220,变形链球菌3289）的活性与阳性对照药莫西沙星（gatifloxacin）和加替沙星（moxifloxacin）相当,8f（MIC=0.5 μg/mL）对耐药菌（甲氧西林金黄色葡萄球菌3167）是莫西沙星（MIC=1μg/mL）和加替沙星（MIC=2 μg/mL）的 2 倍和 4 倍。8f（MIC=0.5 μg/mL）对革兰氏阴性菌（大肠杆菌1924）的活性优于阳性对照药,是莫西沙星（MIC=2 μg/mL）和加替沙星（MIC=2 μg/mL）的4倍,但8f对真菌（白色念珠菌7535）的活性弱于阳性对照药莫西沙星和加替沙星。通过与大肠杆菌二氢叶酸还原酶蛋白（DHFR）的分子对接,发现活性最好的化合物8f可与DHFR的关键性氨基酸残基相互作用。咔唑N原子可与酶形成氢键,咔唑9位的芳香烃可以伸至“凹陷”区提高活性,起到关键性作用。咔唑基团的疏水性可以优化分子极性,增加分子与酶的疏水作用。