【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）因其给家庭和社会带来的沉重负担,以及逐渐升高的发病率,受到了越来越多的关注。有研究发现AD患者的脑脊液中CHIT1含量明显升高,但其在AD中的具体作用机制仍不明确。在本研究中,以APP/PS1转基因小鼠、Aβ寡聚体处理的小胶质细胞,以及与小胶质细胞共培养的神经元为研究对象,采用蛋白组学、脑血流量检测、核磁共振扫描、膜片钳、流式细胞仪等检测
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）因其给家庭和社会带来的沉重负担,以及逐渐升高的发病率,受到了越来越多的关注。有研究发现AD患者的脑脊液中CHIT1含量明显升高,但其在AD中的具体作用机制仍不明确。在本研究中,以APP/PS1转基因小鼠、Aβ寡聚体处理的小胶质细胞,以及与小胶质细胞共培养的神经元为研究对象,采用蛋白组学、脑血流量检测、核磁共振扫描、膜片钳、流式细胞仪等检测技术,Morris水迷宫、Y迷宫、新奇事物实验等行为学实验,以及q RT-PCR、WB、免疫组化、Transwell、Tunel染色、尼式染色、HE染色等实验方法,探索CHIT1通过调节小胶质细胞极性和功能影响AD发生发展的作用机制。结果发现:（1）CHIT1可以提高AD小鼠在外界刺激下脑血流量的变化率,提升AD小鼠的空间记忆和学习能力,改善认知功能,减少AD小鼠的海马萎缩。（2）在AD病理状态下,CHIT1可以通过IDH1调节小胶质细胞由M1（抗炎）表型向M2（促炎）表型转化,下调CD68、IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子的表达,上调Arginase1、CD206、IL-4、Ym1等抗炎因子的表达;CHIT1可以促进小胶质细胞的吞噬和迁移能力,促进小胶质细胞对Aβ的吞噬,上调TREM2等相关吞噬受体的表达;CHIT1还能降低Aβ刺激引起的K+介导电流内流增大,抑制外界刺激引起的小胶质细胞过度激活。（3）CHIT1可以通过小胶质细胞增强神经元的活力,并通过上调抗凋亡因子Bcl-2,下调促凋亡因子Bax、Caspase 3和Caspase 9抑制AD病理状态下神经元的凋亡。（4）IDH1可能是CHIT1在AD病理状态下通过调节小胶质细胞极性、促进其吞噬作用,抑制神经元凋亡的关键下游靶蛋白。我们的研究表明CHIT1可能是AD诊断和治疗的潜在靶点,为AD的治疗提供新的思路。
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