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第一部分转录因子FOXO家族在氧化压力介导的神经细胞凋亡过程中发挥着非常重要的作用。当前研究已经发现FOXO家族成员存在着磷酸化、乙酰化、泛素化等翻译后修饰,这些修饰对其功能存在重要的调控作用。本论文发现FOXO存在一种新的翻译后修饰——赖氨酸甲基化。赖氨酸甲基转移酶Set9可以甲基化FOXO3的270位赖氨酸,抑制其DNA结合能力和转录活性。赖氨酸甲级化修饰下调了FOXO3的下游促凋亡基因Bim的表达,从而抑制了神经细胞的凋亡。本研究首次发现FOXO3存在赖氨酸甲基化修饰并且这种修饰抑制了其介导的神经细胞凋亡。
本论文的第二部分工作是研究转录辅助因子YAP在调控细胞衰老方面的机制和功能。本论文发现在imr90细胞中YAP的表达量随着细胞衰老而减少。利用RNA干扰技术下调Yap的表达可以诱发细胞早发性衰老,且下调Yap基因的表达引起的细胞衰老不依赖于传统的p16和p53通路。本论文进一步发现转录辅助因子YAP协同转录因子TEAD家族调控下游CDK6基因的表达,从而控制细胞进入S期。在肿瘤细胞中下调Yap的表达可以显著增强其对抗癌药物诱导的细胞衰老的敏感性。本研究首次揭示了转录辅助因子YAP调控细胞衰老的功能和机制,为肿瘤的治疗提供了新思路。