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研究背景及目的:IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是亚洲目前最常见的原发性肾小球疾病之一。IgAN具有异质性、进展性等特点,其临床表现多样,确诊IgA肾病的患者,20%-40%的患者会在20年内进展至终末期肾病。降低持续性蛋白尿是IgA肾病治疗的主要目标之一,目前治疗方式主要包括ACEI/ARB类足量使用和免疫抑制治疗。目前,IgA肾病患者免疫抑制治疗是否获益仍存在争议,指南中对免疫抑制治疗的推荐级别整体较低,特别是对那些肾病理损伤较严重和（或）肾功能下降的患者。与目前现有大规模IgAN队列相比,我院IgAN队列具有病情较重、免疫抑制治疗较积极且随访时间较长等特点。本研究通过回顾性分析CKD 3-4期IgAN且随访超过5年的患者,探究免疫抑制治疗对病情较重的患者治疗的有效性,并了解哪些患者接受免疫抑制治疗可能获益,以期为IgAN患者提供新的治疗策略。研究方法:为一项单中心回顾性研究,收集2012年1月至2014年12月在我院首次诊断IgA肾病的496例患者的基线临床数据并进行为期5年以上的随访。根据患者的肾功能水平及免疫抑制治疗情况将患者分成4组:①CKD 3期免疫抑制治疗（96例）,②CKD 3期无免疫抑制治疗组（30例）,③CKD 4期免疫抑制治疗（26例）,④CKD 4期无免疫抑制治疗组（12例）。以死亡、进展至ESRD或透析、血肌酐倍增作为主要研究终点,以eGFR进行性下降（下降>1ml/min/1.73m2/年）作为次要研究终点。并对CKD3期接受免疫抑制治疗的96例患者进行亚组分析,探究免疫抑制治疗的IgAN患者预后影响的因素,以及是否存在长期预后的短期预测指标。使用IBM SPSS Statistics 22.0软件进行数据分析,定义p<0.05具有统计学显著性。研究结果:研究共纳入符合入排标准的164例患者,其中男性98例、女性66例,男女比例为1.5:1;平均年龄42.75±13.04岁（18-69岁）,平均随访时间为5.51±1.13年。CKD 3期患者126例、CKD 4期患者38例,不同分期CKD患者根据是否接受免疫抑制治疗分组后,基线年龄、性别、肾脏病病程、既往高血压及糖尿病等代谢性疾病病史方面均无明显差异。Cox单因素及多因素回归分析表明,免疫抑制治疗可显著改善CKD 3期IgAN患者的预后（HR 0.435,95%CI 0.200-0.944,p=0.035）,但对 CKD 4 期 IgAN 患者的预后无明显改善作用（p=0.364）。亚组分析显示,基线eGFR（OR0.909,95%CI0.834-0.991,p=0.031）与主要研究终点和尿蛋白缓解相关,但CKD3a期及3b期接受免疫抑制治疗的肾脏预后无明显差异（p=0.197）。毛细血管襻坏死（OR 0.189[95%CI 0.050-0.709],p=0.014）、新月体小球比例（OR0.200[95%CI 0.100-0.521],p=0.003）、牛津分型 T2 相对 T0 评分（OR5.490,95%CI 1.323-22.727,p=0.019）、C2 相对 C0 评分（OR0.580,95%CI0.070-0.910,p=0.009）与患者次要研究终点相关。接受免疫抑制治疗的患者1年内部分或完全缓解,可提示较好的长期肾脏预后（HR0.555[95%CI0.296-0.759;p=0.035]）,且治疗后达到缓解的时间越短,其预后可能更好。研究结论:CKD 3期的IgAN患者接受免疫抑制治疗可能获益,不仅改善蛋白尿缓解情况,还可以延缓肾功能恶化。但对于CKD4期的患者,积极的免疫抑制治疗需要谨慎。基线肾功能较好或者肾脏病理襻坏死、新月体等急性病变较多或间质纤维化、小管萎缩等慢性病变较少的患者接受免疫治疗后预后较好,在确诊后可给予积极的治疗。此外,在接受免疫抑制治疗1年内可达完全或部分缓解的患者长期预后较好。研究背景及目的:IgA肾病患者可存在足细胞肥大、足突融合、足细胞内吞形成囊泡等病理表现,且超过70%的患者存在局灶节段硬化（S1）,是肾脏预后不良的独立危险因素。此外,足细胞损伤程度也可作为提示疾病严重程度的指标和疾病进展的预测指标。探讨如何减轻足细胞损伤也许可成为IgA肾病潜在的药物治疗靶点及研究方向,可减轻患者蛋白尿及慢性肾脏病进展。而Hippo信号通路及其中最重要的转录激活因子Yes相关蛋白（YAP）在足细胞的细胞凋亡及损伤后修复的过程中发挥着重要作用。本研究关注IgA肾病患者的足细胞损伤及YAP表达情况,推测在IgAN中YAP对足细胞可能起到一定的保护作用,且YAP表达水平与患者疾病严重程度及肾脏预后具有相关性,从而为减轻IgAN患者尿蛋白水平,减缓肾小球硬化及改善患者预后提供新的治疗思路。研究方法:筛选2012年1月至2014年12月于北京协和医院住院行肾穿刺首次诊断IgAN的患者共496例,随机抽取Lee氏3级及4级患者,并根据性别、年龄匹配得到蛋白尿≥3.5g/d的Lee 3-4级患者16例,尿蛋白l-3.5g/d的Lee 3-4级患者16例,匹配Lee 2级患者3例作为疾病对照;同时获取健康对照5例,均为肾脏肿瘤行单侧肾切除后获得其远离肾脏肿瘤的相对健康的肾脏皮质。免疫组化及免疫荧光染色确定YAP在肾脏的表达情况,免疫荧光WT1及YAP共染确定核内表达YAP的足细胞,利用YAP核（+）的足细胞数与该小球足细胞总数的比例代表YAP表达水平。并对不同病理损伤等级的IgAN患者及不同YAP表达水平的IgAN患者进行亚组分析。研究结果:（1）IgAN Lee氏3-4级患者与健康对照相比,足细胞计数明显减少（26.18[23.96,28.39]vs 35.37[29.40,41.75],p=0.043;16.37[13.42,19.31]vs35.37[29.40,41.75],p=0.001）,并且随着病理级别增加,足细胞计数减少及损伤加重。（2）IgAN Lee 2-4级患者细胞核内YAP阳性的足细胞比例均较健康对照组明显下降,且随着病理级别增加,YAP核（+）的足细胞比例逐渐减少。根据散点图及Pearson相关性检验,YAP的表达水平与足细胞计数具有正相线性关系（r=0.876,p<0.001）,YAP核阳性的足细胞比例增加,肾小球的足细胞数越多。（3）IgAN患者YAP的表达水平与疾病严重程度具有相关性,高YAP表达组具有较低的 24hUP[2.60（1.18,4.02）vs 3.86（3.38,3.34）,p=0.038]及更高的 eGFR[106.68±20.01 vs 64.62±19.64,p<0.001],组织病理检查还具有较低的球性硬化比例[3.77%（1.30%,6.26%）vs 30.40%（21.13%,39.68%）,p<0.001]、节段性硬化比例[2.33%（0.94%,3.73%）vs 13.16%（7.25%,19.08%）,p<0.001]]及新月体比例[6.21%（2.94%,9.48%）vs 16.59%（9.60%,23.57%）,p=0.011],且小管间质纤维化程度更轻（p<0.001）。根据MEST-C分组显示,存在肾小球硬化（S1）、肾小管萎缩或间质纤维化（T1-2）、重度细胞/纤维细胞性新月体（C2）病变的患者足细胞YAP表达水平更低。（4）在中位随访6年后,8例IgAN患者到达结局终点,根据COX单因素及多因素回归分析表明,足细胞高YAP表达可显著改善患者预后（HR 0.106[95%CI 0.013-0.869];p=0.037）。研究结论:本研究发现IgA肾病患者存在足细胞损伤,而YAP可能对足细胞起到保护作用。足细胞YAP表达水平与患者临床实验室指标、组织病理评分等具有相关性,且可对患者肾脏预后具有预测价值。阻断Hippo通路使YAP核内表达增加可能成为IgAN新的治疗手段。