目的:DOT1L作为H3K79的甲基转移酶,被发现在某些恶性肿瘤中扩增和过表达。本研究旨在检测DOT1L在正常胃组织和胃癌组织中表达差异及对胃癌患者生存预后影响,并且检测DOT1L是否通过调节H3K79甲基化从而调节胃癌进展及机制进行探讨。方法:1.免疫组化检测101例胃癌及其相对应的癌旁正常组织中DOT1L表达情况。2.采用小干扰RNA(siRNA)及靶向药EPZ5676对DOT1L进行抑制,通过qRT‐PCR检测基因表达量进行验证。3.CCK8和克隆形成实验检测胃癌细胞DOT1L抑制条件下增殖改变。4.流式细胞仪检测胃癌细胞DOT1L抑制后周期变化。5.western blot(免疫印迹)检测H3K79me2及周期调控因子(CDK4,CDK6)表达变化,从而探讨DOT1L影响胃癌细胞增殖机制。6.通过裸鼠异位成瘤模型研究EPZ5676的使用对肿瘤生长的影响。结果:1.DOT1L的表达在胃恶性肿瘤中显著增加,它的表达与分化程度,淋巴结转移及TNM分期有关。2.DOT1L是胃癌总体生存期的独立预后因素,并且DOT1L表达越高,患者预后越差。3.靶向药EPZ5676体外培养胃癌细胞后,DOT1L表达量明显降低。4.与对照组相比,DOT1L抑制组胃癌细胞增殖能力降低,细胞周期G1期抑制。5.DOT1L通过H3K79me2调节CDK4、CDK6导致细胞周期改变。6.体内实验显示,与未使用EPZ5676药物的裸鼠相比,使用后的裸鼠瘤体更小,质量更轻。结论:1.DOT1L可能是影响胃癌生存预后的重要因素。2.DOT1L通过H3K79me2调节细胞周期因子,改变细胞周期,影响胃癌细胞增殖。3.靶向药EPZ5676对胃癌的发生发展具有一定的抑制作用。这些提示DOT1L可能是胃癌预测预后以及治疗干预的潜在靶点。