【摘 要】
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背景:玫瑰痤疮和银屑病是较常见的慢性炎症性皮肤疾病,发病率较高,且临床上易反复发作,给患者带来极大的痛苦。虽然先前的研究认为角质形成细胞和免疫细胞之间的异常对话在二者发病中均发挥重要作用,但目前关于二者发病的共同分子机制尚缺乏研究。探索这些疾病的共同分子基础,有助于开发新的广谱抗炎靶向药物。在前期研究中,通过转录组测序分析,我们发现玫瑰痤疮患者的皮损中丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serine Protea
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背景:玫瑰痤疮和银屑病是较常见的慢性炎症性皮肤疾病,发病率较高,且临床上易反复发作,给患者带来极大的痛苦。虽然先前的研究认为角质形成细胞和免疫细胞之间的异常对话在二者发病中均发挥重要作用,但目前关于二者发病的共同分子机制尚缺乏研究。探索这些疾病的共同分子基础,有助于开发新的广谱抗炎靶向药物。在前期研究中,通过转录组测序分析,我们发现玫瑰痤疮患者的皮损中丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serine Protease Inhibitor,SERPIN）家族的B亚组3和4（SERPINB3/4）表达水平明显升高。同时我们对既往研究中银屑病皮损的转录组测序数据进行分析,发现银屑病患者皮损中SERPINB3/4表达水平亦明显升高,因此我们着重探讨SERPINB3/4在两种炎症性皮肤疾病发病过程中的具体作用及分子机制。目的:探索玫瑰痤疮和银屑病发病的共同分子基础,明确SERPINB3/4在两种疾病中的具体作用与分子机制,寻找潜在的治疗靶点进而开发新治疗手段。方法:本研究首先通过ELISA、免疫组化、q PCR、免疫荧光等手段明确SERPINB3/4在玫瑰痤疮患者、银屑病患者和健康对照人群血清和皮损中的表达情况,及Serpinb3a（SERPINB3/4的小鼠同源物）在抗菌肽LL37诱导的玫瑰痤疮样和咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型皮损中的表达情况。接着,通过小干扰RNA（small interfering RNA,si RNA）皮内注射,敲降小鼠局部皮肤内的Serpinb3a,观察其对炎症模型皮损表型、组织病理学以及分子表达等层面的影响。进一步通过质粒转染或慢病毒感染在人角质形成细胞中过表达和敲降SERPINB3/4,并联合RNA-seq、免疫荧光、免疫印迹等方法明确其与NF-κB信号通路的关系。其次,选择SC75741（一种强效NF-κB信号通路抑制剂）抑制小鼠NF-κB信号通路,进一步明确NF-κB信号通路在玫瑰痤疮发病过程中的作用。最后,通过基因过表达、生物信息分析、q PCR等技术,在体外细胞实验中进一步明确SERPINB3/4通过NF-κB信号通路/趋化因子信号轴促进玫瑰痤疮及银屑病发病中的调控机制。结果:（1）在玫瑰痤疮患者血清中SERPINB3/4的含量明显升高,且其表达水平与疾病严重程度呈正相关;（2）SERPINB3/4在玫瑰痤疮和银屑病皮损中表达增加;（3）敲降Serpinb3a可改善玫瑰痤疮样和银屑病样小鼠炎症表型;（4）在人角质形成细胞中SERPINB3/4可正向调控NF-κB信号通路;（5）抑制NF-κB信号通路能够缓解玫瑰痤疮样小鼠炎症表型;（6）SERPINB3/4通过激活NF-κB信号通路诱导疾病相关趋化因子及细胞因子的生成,并进一步促进T细胞的趋化。结论:首先,本研究发现在玫瑰痤疮和银屑病患者中SERPINB3/4表达明显升高,且其表达水平与疾病的严重程度呈正相关,初步认为其在临床上可以作为两种皮肤疾病诊断及预后的判断指标。其次,本研究应用NF-κB信号通路强效抑制剂SC75741能够明显改善玫瑰痤疮样小鼠皮损的炎症表型,且其在体外能够抑制人Ha Ca T细胞中过表达SERPINB3/4诱导的NF-κB信号通路的激活,这为玫瑰痤疮和银屑病的治疗提供了新的治疗思路。最终,本研究揭示了SERPINB3/4在玫瑰痤疮和银屑病发病时角质形成细胞和免疫细胞之间异常对话中的关键作用,即角质形成细胞中SERPINB3/4的过度表达通过激活NF-κB信号通路释放炎症相关的细胞因子及趋化因子,从而趋化T细胞,最终促进玫瑰痤疮和银屑病皮损处炎症的发生。图26幅,表18个,参考文献99篇
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