【摘 要】
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天然免疫反应是宿主抵御病毒入侵的第一道防线。而干扰素,包括一型干扰素和三型干扰素就会被激活来抵御病毒的感染,它们通过直接干扰病毒的复制以及激活下游的干扰素刺激基因（ISGs）来消除随后的抗病毒反应,它们是宿主天然免疫反应的重要组成部分。一型干扰素主要包括IFN-α和IFN-β,是天然免疫反应中主要发挥作用的细胞因子;而三型干扰素是最新被发现的一类干扰素主要包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ
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天然免疫反应是宿主抵御病毒入侵的第一道防线。而干扰素,包括一型干扰素和三型干扰素就会被激活来抵御病毒的感染,它们通过直接干扰病毒的复制以及激活下游的干扰素刺激基因（ISGs）来消除随后的抗病毒反应,它们是宿主天然免疫反应的重要组成部分。一型干扰素主要包括IFN-α和IFN-β,是天然免疫反应中主要发挥作用的细胞因子;而三型干扰素是最新被发现的一类干扰素主要包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3及IFN-λ4。虽然三型干扰素家族与一型干扰素有着诸多相似之处包括它们都被病毒诱导产生,都可以诱导产生ISGs,都通过JAK-STAT通路来产生较强的抗病毒作用,但它们之间仍然存在着许多不同之处。三型干扰素与一型干扰素拥有不同的受体,且三型干扰素在体内的表达具有细胞特异性主要在上皮细胞中,另外最近也有越来越多的研究表明三型干扰素与一型干扰素转录表达调控的差异。尽管研究者们已经发现了许多三型干扰素的不同作用,但关于三型干扰素与一型干扰之间到底是如何相互分工合作的尤其是IFN-λ如何被不同的机制所诱导表达的我们依然知之甚少。可溶性白细胞介素6受体（sIL-6R）,在我们的前期研究中发现了其可以通过一型干扰素在宿主抗病毒反应中发挥重要的作用,且它介导的这种抗病毒作用是通过白介素27的一个亚基p28来完成的。然而,关于这其中具体的抗病毒机制以及它们是否能通过三型干扰素来介导抗病毒作用我们不得而知。在我们的研究中,我们首先构建了 sIL-6R和p28的融合表达蛋白（sIL-6R/p28FP）并且证明了该融合表达蛋白能够介导比sIL-6R本身更强的抗病毒作用。并且当sIL-6R被敲除后就会抑制病毒诱导的IFN-λ1的表达。另外我们还发现,sIL-6R/p28融合蛋白与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）以及TNFR相关因子6（TRAF6）相互作用,并且sIL-6R/p28融合蛋白介导的抗病毒作用是MAVS依赖的。另一方面,我们发现当sIL-6R被敲除后,转录调控因子p50/p65以及IRF3对IFN-λ1启动子相应区域的结合明显下调。我们还首次揭示了转录调控因子c-Fos和ATF1是IFN-λ1重要的转录调控因子,并且sIL-6R/p28融合蛋白也可以通过p38 MAPK途径来促进c-Fos和ATF1对IFN-λ1启动子区域的结合来上调IFN-λ1的表达。总之,我们的研究在基于之前关于sIL-6R抗病毒作用的研究上,进一步揭示了其抗病毒反应的机制,尤其是揭示了 sIL-6R/p28融合蛋白在介导病毒诱导的三型干扰素产生中的重要作用。
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