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卵巢上皮癌的发病率在妇科恶性肿瘤中居第三位,但其病死率却居第一位。目前,以手术为主的综合治疗延长了卵巢癌患者的生存期,但5年生存率仍徘徊在20％～30％左右。卵巢癌肿瘤细胞减灭术仅限于切除肉眼可见的病灶,对镜下癌灶却无能为力,术后需辅以化疗等治疗。术后化疗即使获得临床完全缓解,85％～90％的患者最终仍难免复发和转移[1]。肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是造成这一状况的主要原因之一。铂类药物是治疗上皮性卵巢癌的首选药物,其代表药物顺铂(DDP)是目前最常用的金属铂类络合物,具有抗瘤谱广、对乏氧细胞有效的特点,也是治疗卵巢癌的一线化疗药物。但肿瘤患者长期应用该类药物存在肿瘤耐药问题,限制了其临床疗效。因此寻找高效、低毒的耐药逆转剂是当前研究的热点。
目的:本研究应用JAK激酶抑制剂AG490阻断STAT3信号转导通路,探讨其对上皮性卵巢癌耐药细胞顺铂耐药的逆转情况及STAT3信号分子对其下游基因Survivin、Bcl-2mRNA表达的调控；研究JAK激酶抑制剂AG490阻断STAT3信号转导通路逆转顺铂耐药的调节机制,为联合应用AG490和化疗药物治疗肿瘤细胞的耐药提供基础。
方法:应用不同浓度的JAK激酶抑制剂AG490、顺铂、两药联合作用于人卵巢癌上皮耐药细胞SKOV3／DDP,MTT法分别检测干预24h、48h、72h后卵巢癌上皮耐药细胞SKOV3／DDP的增殖抑制情况；RT-PCR法检测卵巢癌上皮耐药细胞SKOV3／DDP在AG490、顺铂、两药联合作用后的STAT3、Survivin、Bcl-2 mRNA的表达情况。
结果:
1.SKOV3、SKOV3／DDP对顺铂的IC50值分别为49.57μg／mL,234.39μg／mL,耐药指数为4.73。与两药单用相比,联合用药后,SKOV3／DDP细胞对顺铂的IC50显著下降(P<0.01),化疗逆转倍数为4.07；根据药理学金氏公式求出q值为1.32(>1),表明AG490与顺铂对卵巢癌耐药细胞具有协同作用,AG490能够部分逆转SKOV3／DDP细胞的耐药性。
2.AG490与顺铂联合作用组的STAT3、Survivin、Bcl-2 mRNA的表达水平较对照组及单药组明显降低(P<0.01)。
结论:
1.AG490与顺铂联合应用可部分逆转卵巢癌上皮耐药细胞SKOV3／DDP对顺铂的耐药性,且两药联合对耐药细胞的杀伤作用为协同作用。
2.AG490对卵巢癌顺铂耐药细胞的耐药逆转作用可能与其下调STAT3、Survivin、Bcl-2表达有关。