研究背景：近年来乳腺癌的全球发病率逐年攀升,位居危害女性健康的恶性肿瘤首位。随着经济发展,人们所承受的环境污染、精神压力都大大提高,对人的机体产生严重危害,尤其在西方发达国家以及我国的经济发达地区,乳腺癌的发病率均居高不下。目前,乳腺癌的发病原因尚不明确,大致可分为环境因素、遗传因素、激素影响等,其中遗传因素占据很重要的一部分：一些女性的直系亲属中有乳腺癌患者,那么家族中的女性患乳腺癌的风险就可能相对提高。而在遗传因素方面,基因突变是尤为重要的因素。乳腺癌易感基因BRCA1/2是目前研究已证实的,与乳腺癌发病相关的最重要的两个基因。BRCA1/2基因作为一种编码抑癌蛋白的抑癌基因,正常情况下具有调节细胞周期、抑制和活化转录及调控DNA修复等作用,最终产生对肿瘤细胞生长的负性调节作用。BRCA1/2基因突变使得细胞的正常调节作用缺失,引起细胞异常生长,最终导致肿瘤形成。国内外对BRCA1/2基因突变与乳腺癌的研究显示,BRCA1/2基因突变位点众多,突变类型多样,分布于整个基因。不同种族、地域之间的突变热点(突变高发位点)存在着显著差异,中国人群中乳腺癌患者突变频率显著低于白种人。为了了解中国人群BRCA1/2基因的突变特点,国内多家中心开展针对家族性乳腺癌患者的BRCA1/2基因突变筛查,希望能够发现中国人群特有的突变位点、突变类型、突变热点以及突变规律,并期望能够建立中国人群的BRCA1/2基因突变谱。国外研究中还对具有乳腺癌和(或)卵巢癌家族史的健康女性亲属进行BRCA1/2基因突变筛查及乳腺癌发病风险评估,结果显示携带BRCA1/2基因突变能够使该类人群未来的乳腺癌发病率升高。但是目前国内针对有乳腺癌和(或)卵巢癌家族史的健康女性亲属BRCA1/2基因突变特点的研究,以及针对携带BRCA1/2基因突变高危人群的乳腺癌发病风险评估的研究均未展开。目的：乳腺癌易感基因BRCA1/2突变在欧美人群中与家族性乳腺癌的发病密切相关。目前中国人群BRCA1/2突变位点、类型与欧美人群比存在显著差异,BRCA1/2在中国汉族人群中的突变特征和规律迄今尚未被有效揭示；更加缺乏针对乳腺癌健康遗传性高危人群的BRCA1/2基因突变特征及未来发病风险的研究；就此临床问题我们设计本实验,研究中国汉族女性家族性乳腺癌患者和健康遗传性高危人群的BRCA1/2突变特征。方法：收集2013年12月-2014年10月就诊于解放军307医院乳腺外科的54例汉族家族性乳腺癌患者及24例健康遗传性高危人群,应用PCR(聚合酶链反应)-DNA直接测序法检测乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的全编码外显子基因序列。结果：(1)54例家族性乳腺癌患者中共发现8例致病性突变,突变类型均为单个碱基置换导致的错义突变,BRCA1和BRCA2的总突变率为14.8%, BRCA1突变6例,突变率率为11.1%,BRCA2突变2例,突变率为3.7%。其中,三阴性乳腺癌患者BRCA总突变率高于非三阴性乳腺癌患者的总突变率(28.6% vs12.8%),差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)24例健康遗传性高危人群中共发现2例致病性突变,均为BRCA1基因突变,突变类型均为单个碱基置换导致的错义突变,突变率为8.3%。结论：本文采用BRCA1/2突变检测“金标准”——DNA直接测序法检测基因突变,我们发现中国汉族女性家族性乳腺癌中存在BRCA1/2突变,这丰富了该群组的基因突变谱；目前国内关于健康遗传性高危人群BRCA1/2基因突变的研究几乎空白。我们通过对24例健康遗传高危人群进行BRCA1/2检测,发现该人群存在BRCA1基因突变位点。健康遗传高危人群中BRCA1/2基因突变值得我们关注,这将有助于今后更准确的对乳腺癌健康遗传性高危人群发病风险进行评估。