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目的:本研究旨在研究Ki-67增殖指数在初治多发性骨髓瘤中的表达及其与MM危险分层及临床预后的关系;同时探讨不同Ki-67表达水平在患者治疗方案选择上的指导意义。方法:本研究共搜集2016年01月至2017年12月在本中心初诊的119例MM患者,MM的诊断标准参考《中国MM诊治指南2015年修订版》及IMWG(国际骨髓瘤诊治指南)为诊断依据。随访截止时间为2018年12月30日,中位随访时间为24个月(范围12-36个月),119例患者中有4例失访(失访率3.3%)。患者骨髓活检病理标本采用免疫组织化学技术检测,抗原预处理后分别滴加一抗和二抗,一抗为鼠抗人Ki-67单克隆抗体,4℃冰箱中过夜后加入DAB显色,镜下观察。骨髓活检免疫组化标记包括 CD138,CD38,kappa,lamda,MUM1,CD19,CD45,CD56,CD117,CyclinD1,bc12,bcl6,c-myc,CD20,Ki-67,同时用刚果红和结晶紫染色标记有无淀粉样变性。用OLYMPUS BX51显微镜观察,测定每视野骨髓瘤细胞Ki-67染色阳性细胞数,阳性标准为细胞核或细胞浆中出现棕黄色染色颗粒。阳性区域内至少计数500个细胞,按照既定公式算出骨髓活检免疫组化Ki-67增殖指数,即阳性细胞数/测定细胞数。用spss25统计软件分析Ki-67指数在MM中的表达。结果:1.119例初诊MM患者的临床特征:119例患者中男性73例,女性46例,中位年龄60岁。免疫学分类依据免疫球蛋白分泌情况可分为6类:IgG型63例(52.9%)、IgA型25例(21%)、k轻链型例10例(8.4%),λ轻链型12例(10.1%),IgD型6例(5%),其它类型3例(2.5%)(IgM型1例、IgE型1例、寡分泌型1例)。因初诊资料不完善可行DS分期的有116例,其中Ⅰ期2例(1.7%),Ⅱ期6例(5.2%),Ⅲ期108例(93.1%)。可行ISS分期的有115例,其中Ⅰ期34例(29.6%),Ⅱ期35例(30.4%),Ⅲ期46例(40%)。可行R-ISS分期的有109例,其中Ⅰ期27例(24.8%),Ⅱ期60例(55%),Ⅲ期22例(20.2%)。参与统计髓外浆细胞肿瘤的有69例,其中有髓外浆细胞肿瘤的7例(10.1%),无髓外浆细胞瘤的62例(89.9%)。有111例患者行染色体检查,其中正常核型83例(74.8%),复杂核型28例(25.2%);有86例患者用fish方法检测细胞遗传学改变,高危的有23例(26.7%),标危患者63例(73.3%)。可评估有无骨质破坏情况的117例患者中有骨质破坏的有110例(94%),无骨质破坏的有7例(6%)。2.119例MM患者初诊时Ki-67的表达水平:0%-70%,Ki-67取截断值17.5%患者OS有差异(P=0.009)。相关性分析显示Ki-67高表达与高LDH相关(P=0.022)、与髓外浆细胞瘤相关(P=0.001)。R-ISS Ⅲ期中Ki-67指数的表达患者显著高于Ⅰ、Ⅱ患者(P=0.036)。R-ISS Ⅲ期患者的Plt、ALB显著低于Ⅰ、Ⅱ期患者(P值分别为0.001和0.008),而R-ISS Ⅲ期患者LDH、血Cr、血清Ca、β2-MG、复杂染色体、高危细胞遗传学(fish检测)均高于Ⅰ、Ⅱ期患者(P值均<0.05)。3.不同Ki-67表达水平患者治疗疗效分析:可统计的参与一线化疗的患者有116例,其中以硼替佐米为基础的有99例(85.3%),以来那度胺为基础的有9例(7.8%),以沙利度胺为基础的有8例(6.9%)。有118例患者参与统计移植史,其中有56例(47.5%)患者在一线治疗过程中接受了干细胞移植,未移植的有62例(52.5%)。Ki-67≤17.5%与Ki-67>17.5%两组患者之间的一线化疗史和移植史均无差异(P=0.206;P=0.244)。Ki-67高低分组间一线化疗后病情评估有统计学差异(P=0.038)。Ki-67高低分组间总体有效率ORR(部分缓解及以上)分别为69.9%和90%(P=0.009)。在Ki-67组低表达中,获得CR的患者比例显著更高(37%比13.3%)(P=0.016)。4.不同Ki-67表达水平在选择治疗方案方面的指导意义:Ki-67>17.5%表达层面上,比较硼替佐米、来那度胺、沙利度胺三者药物对OS的影响,无差异(P值为0.768)。Ki-67≤17.5%表达层面上,比较硼替佐米、来那度胺、沙利度胺三者药物对PFS、OS的影响,均无差异(P值分别为0.217)。5.119例MM患者生存及影响因素分析:随访截止时,OS为1-35个月,中位OS未达到。使用17.5%的切割点,高Ki-67组和低Ki-67组的OS有差异(P=0.009),Ki-67的截断值>17.5%患者累积生存率要低于≤7.5%的患者。同时进行其他影响因素分析结果显示:LDH、血清Ca、血β2-MG、Cr、R-ISS分期、细胞遗传学与OS相关(P值均<0.05)。多因素分析显示获得PR以上的患者生存更长,MR、PD、SD的患者OS更短,诱导后疾病缓解状态与OS相关(P=0.002)。血肌酐>177umol/L(P=0.044)是影响OS的预后因素。结论:增殖相关抗原Ki-67>17.5%作为MM高增殖性分层标准,是MM的不良预后指标之一,提示患者总生存时间缩短。Ki-67高表达与高LDH、髓外肿瘤发生相关。Ki-67在R-ISS Ⅲ期病人中表达更高。Ki-67高表达患者一线化疗后病情缓解程度差。针对MM高低不同增殖活性的选择性治疗方案进行分层设计是下一步临床研究目标。