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复发性自然流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。RSA病因复杂,常见的原因包括染色体异常、免疫功能异常、内分泌异常、黄体功能不全、自身免疫性疾病等,约30-40%的RSA原因不明。近年来,有关子宫内膜容受性(endometrial receptivity,ER)评价在RSA中的应用研究逐渐成为热点。大量研究认为,超声通过监测内膜厚度、内膜形态、内膜运动、内膜容积、内膜及内膜下血流分布等情况,可以用于评估ER,具有临床实用性,但各指标的单独应用存在一定的局限性。目前关于多模态超声评分评价RSA患者ER的研究并不多,且尚无公认的指南供临床医师参考。为此,本研究进行了尝试性研究,旨在探讨应用多模态超声评分评估黄体功能不全所致RSA患者ER的临床价值。本研究中,第一步,设立正常对照组和黄体功能不全所致RSA的病例组,每组均为100例,对全部受检者行子宫内膜容受性的多模态超声评估;第二步,对黄体功能不全所致RSA组100例受检者进行治疗,分为地屈孕酮片组50例,地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组50例,治疗一个周期后进行子宫内膜容受性的多模态超声评估。第三步,对黄体功能不全所致RSA组100例受检者随访妊娠结局。第四步,根据前三步研究结果,另外收集100例黄体功能不全所致RSA患者,均应用地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊治疗,分为指导组和非指导组,每组各50例,随访妊娠结局。第一部分 多模态超声评估黄体功能不全所致复发性自然流产患者与正常人群子宫内膜容受性目的:探讨多模态超声评估黄体功能不全所致RSA患者与正常人群子宫内膜容受性可行性。方法:以黄体功能不全所致RSA患者与正常人群为研究对象,黄体功能不全所致RSA患者100例作为病例组,同时符合RSA和黄体功能不全的诊断标准;正常志愿者100例作为正常对照组,为同期已生育且无流产病史的育龄期妇女。收集两组受检者年龄、BMI等资料。检测两组受检者血清孕酮。超声检测子宫内膜厚度、形态类型、运动情况、血流情况、子宫内膜体积(Endometrial volume,EV)及血管血流指数(Vascularization-flow index,VFI)等参数,根据赋分标准进行多模态超声评分,评价ER。通过ROC曲线进一步分析子宫内膜厚度、EV、VFI及多模态超声评分等计量参数诊断黄体功能不全所致RSA的最佳截断值和约登指数。结果:两组的年龄、BMI差异无统计学意义(P>0.05)。病例组的孕酮水平低于正常对照组(P<0.05)。病例组子宫内膜厚度、EV和VFI均小于正常对照组(P<0.05);病例组子宫内膜形态类型、运动情况和血流情况均差于正常对照组(P<0.05)。病例组子宫内膜多模态超声评分低于正常对照组(P<0.05)。通过ROC曲线分析有统计学意义的指标为子宫内膜厚度、EV、VFI及多模态超声评分,最佳截断值和约登指数分别为(8.71mm,0.49)、(4.00cm3,0.59)、(0.27mm,0.58)、(14.5,0.67)。子宫内膜多模态超声评分诊断黄体功能不全所致RSA的约登指数高于子宫内膜厚度、EV和VFI等指标。结论:黄体功能不全所致RSA患者子宫内膜多模态超声评分较正常者降低,多模态超声评分可较全面和客观反映子宫内膜情况,对黄体功能不全所致RSA患者ER进行有效评价。应用子宫内膜多模态超声评分诊断黄体功能不全所致RSA的准确度高于子宫内膜厚度、EV和VFI等指标。第二部分 多模态超声评估药物治疗对黄体功能不全所致复发性自然流产患者子宫内膜容受性的影响目的:探讨多模态超声评估药物治疗对黄体功能不全所致RSA患者子宫内膜容受性的影响。方法:以黄体功能不全所致RSA患者为研究对象,同时符合RSA和黄体功能不全的诊断标准,根据治疗方案不同分为两组,地屈孕酮片组50例,地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组50例。收集所有受检者年龄、BMI等资料。治疗前,检测两组受检者孕酮。超声检测子宫内膜厚度、形态类型、运动情况、血流情况,以及EV、VFI等参数,根据赋分标准进行评分评价ER。治疗一个周期后,再次进行上述检查,进行治疗前后的组间及组内对比分析。结果:两组间年龄、BMI等指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前,两组间的孕酮、子宫内膜厚度、EV、VFI差异无统计学意义(P>0.05);两组间的子宫内膜形态类型、运动情况和血流情况差异无统计学意义(P>0.05);两组间的子宫内膜多模态超声评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组的孕酮,治疗后均大于治疗前(P<0.05),两组间差异无统计学意义(P>0.05);两组的子宫内膜厚度、EV和VFI,治疗后均大于治疗前(P<0.05),地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组大于地屈孕酮片组(P<0.05);两组的子宫内膜形态类型、运动情况和血流,治疗后均优于治疗前,地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组优于地屈孕酮片组(P<0.05);两组的子宫内膜多模态超声评分,治疗后均高于治疗前(P<0.05),地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组大于地屈孕酮片组(P<0.05)。结论:多模态超声评分可以评价黄体功能不全所致复发性自然流产患者治疗前后子宫内膜容受性的差异,地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组对子宫内膜容受性的改善作用优于地屈孕酮片组。第三部分 药物治疗对黄体功能不全所致复发性自然流产患者妊娠结局的影响目的:探讨药物治疗对黄体功能不全所致RSA患者妊娠结局的影响。方法:以黄体功能不全所致复发性自然流产患者为研究对象,同时符合RSA和黄体功能不全的诊断标准,根据治疗方案不同分为两组,地屈孕酮片组50例,地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组50例。两组分别采用第二部分治疗方案继续治疗六个周期,并随访妊娠结局,对于妊娠者,药物应用至妊娠20周。再根据是否在治疗周期内妊娠并至正常分娩分为两组,收集两组受检者年龄、BMI等资料,对比妊娠至正常分娩组与未妊娠至正常分娩组,在第二部分研究中初次治疗一个周期后的孕酮、子宫内膜厚度、形态类型、运动情况、血流情况、EV、VFI及多模态超声评分的差异,并进一步通过ROC曲线分析子宫内膜厚度、EV、VFI及多模态超声评分的最佳截断值和约登指数。结果:地屈孕酮片组50例,治疗后妊娠31例,未妊娠19例,孕早期流产4例,妊娠至正常分娩27例;地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组50例,治疗后妊娠40例,未妊娠10例,孕早期流产2例,妊娠至正常分娩38例。地屈孕酮片组妊娠至正常分娩百分比为54%,地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组妊娠至正常分娩百分比为76%。地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊组妊娠至正常分娩百分比明显高于地屈孕酮片组(P<0.05)。妊娠至正常分娩组与未妊娠至正常分娩组间比较分析,年龄、BMI等指标差异无统计学意义(P>0.05);在第二部分研究中初次治疗一个周期后,孕酮和子宫内膜厚度两项指标差异无统计学意义(P>0.05),子宫内膜形态类型、运动情况、血流情况,妊娠至正常分娩组优于未妊娠至正常分娩组(P<0.05),EV、VFI及多模态超声评分,妊娠至正常分娩组大于未妊娠至正常分娩组(P<0.05)。通过ROC曲线分析有统计学意义的指标为EV和多模态超声评分,最佳截断值和约登指数分别为(4.333;0.393)、(12.5;0.687)。结论:经地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊治疗黄体功能不全所致复发性自然流产患者的妊娠至正常分娩百分比高于单独应用地屈孕酮片,妊娠至正常分娩组与未妊娠至正常分娩组之间在药物初次治疗一个周期后的EV、VFI及多模态超声评分存在差异,多模态超声评分诊断准确度高于孕酮。第四部分 多模态超声评估子宫内膜容受性在黄体功能不全所致复发性自然流产患者药物治疗中的指导价值目的:探讨多模态超声评估子宫内膜容受性在黄体功能不全所致RSA患者药物治疗中的指导价值。方法:另选黄体功能不全所致复发性自然流产患者100例为研究对象,同时符合RSA和黄体功能不全的诊断标准,应用地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊治疗,根据是否采用多模态超声评分指导受孕分为指导组和非指导组,每组各50例,指导组根据第三部分研究所得两组初次治疗一个周期后妊娠至正常分娩组与非妊娠至正常分娩组间的子宫内膜多模态超声评分的最佳截断值调整药物用量和指导受孕,非指导组不根据最佳截断值调整药物用量和指导受孕。连续治疗前检测两组受检者孕酮及子宫内膜多模态超声评分。指导组根据多模态超声评分决定后续治疗方案,超过最佳截断值者,维持药量指导受孕,低于最佳截断值者,调整药物剂量治疗一个周期后复查,并按新的方案连续治疗六个周期。如果在此过程中确认妊娠则停止检查,药物应用至妊娠20周,随访妊娠结局。结果:两组间年龄、BMI等指标差异无统计学意义(P>0.05)。第一个治疗周期前,两组间孕酮和多模态超声评分差异无统计学意义(P>0.05);第一个治疗周期后,两组间的孕酮和多模态超声评分差异均无统计学意义(P>0.05)。两组孕酮和多模态超声评分在第一个治疗周期前、后比较差异均有统计学意义,治疗后大于治疗前(P<0.05)。指导组在第一个治疗周期后多模态超声评分低于12.5者,经过第二个治疗周期后,孕酮和多模态超声评分,第二个治疗周期后均大于第一个治疗周期后(P<0.05)指导组50例,治疗后妊娠46例,未妊娠4例,孕早期流产1例,妊娠至正常分娩45例;非指导组50例,治疗后妊娠40例,未妊娠10例,孕早期流产2例,妊娠至正常分娩38例。指导组妊娠至正常分娩百分比为90%,非指导组妊娠至正常分娩百分比为76%。指导组妊娠至正常分娩百分比明显高于非指导组。结论:在地屈孕酮片结合复方玄驹胶囊治疗黄体功能不全所致复发性自然流产患者过程中,相对于不指导的情况,根据多模态超声评分最佳截断值指导受孕可提高妊娠至正常分娩百分比。