【摘 要】
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银屑病是一种全球性男女常见的自身免疫缺陷慢性炎症皮肤疾病,而白细胞介素-17A（IL-17A）和白细胞介素-17F（IL-17F）在银屑病等炎症疾病中扮演重要角色。因此,针对人IL-17A和IL-17F的靶向细胞因子治疗已成为治疗银屑病的重要策略之一。本研究旨在构建出IL-17A/IL-17F双人源化小鼠（hIL-17A/hIL-17F）,并且对其人源化小鼠相关表型进行验证。通过查阅相关文献与资料
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银屑病是一种全球性男女常见的自身免疫缺陷慢性炎症皮肤疾病,而白细胞介素-17A（IL-17A）和白细胞介素-17F（IL-17F）在银屑病等炎症疾病中扮演重要角色。因此,针对人IL-17A和IL-17F的靶向细胞因子治疗已成为治疗银屑病的重要策略之一。本研究旨在构建出IL-17A/IL-17F双人源化小鼠（hIL-17A/hIL-17F）,并且对其人源化小鼠相关表型进行验证。通过查阅相关文献与资料,确定IL-17A和IL-17F的基因信息,设计出人源化小鼠打靶策略,从而构建、制备和筛选出高效特异的sgRNA,随后设计有效的Southern blot策略,构建、制备和筛选出符合打靶要求的质粒,最后将构建成功的质粒显微注射进小鼠受精卵,繁育之后对初代嵌合小鼠进行引物连接验证实验,淘汰阴性鼠,筛选出阳性鼠,通过自交和回交的方式扩繁种群。之后对扩繁后的小鼠再次进行引物连接验证实验和Southern blotting,确认其无随机插入,筛选出符合要求的阳性杂合鼠。对杂合鼠取材,通过ELISA检测分析其表型,进一步确认杂合鼠的人源化蛋白表达,其中血清中人源IL-17A的蛋白浓度有799.476pg/mL,细胞培养上清中人源IL-17F的蛋白浓度有1598.92pg/mL。待杂合鼠验证成功后扩繁种群,构建出能够稳定遗传的IL-17A/IL-17F双人源化纯合小鼠。之后通过RT-PCR和ELISA检测进一步确认纯合鼠的人源化蛋白是否发生正确的转录和翻译,其中血清中人源IL-17A的蛋白浓度有331.48 pg/mL。对此,成功构建出了能够稳定遗传的hIL-17A/hIL-17F小鼠,提供了一种经过表型验证的小鼠人源化银屑病模型,可用于研究和开发针对银屑病中这种特定细胞因子的新型治疗药物,可以诱导制备多种人类疾病模型,用于测试人特异性抗体的体内药效。
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