急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）是一类起源于造血干细胞的恶性疾病,具有高度异质性,表现为造血干细胞出现分化异常和恶性增殖。尽管随着二代测序的广泛应用,新的分子靶向药物以及各种靶点的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的不断发展,临床上对白血病的诊治已经取得了不错的进展。但是,由于白血病的发病机制仍未完全明确,目前的治疗手段仍以化疗结合造血干细胞移植为主。由于AML的高度异质性,目前尚缺乏有效的特异性靶点。因此,探寻新的诊治靶点具有重要的意义。经过本课题组前期的临床样本的生物信息学分析,我们发现白血病与一种RNA解旋酶MTR4相关。MTR4是一种与核外切复合体相关的RNA解旋酶,它可调控RNA合成分解过程。并且本课题组的研究首次发现,MTR4高表达于肝细胞癌组织中,并与患者的不良预后密切相关,说明其在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。基于以上研究背景,本研究的目的是探讨MTR4在AML中的作用及其机制,为AML提供新的诊治靶点。首先,我们发现,与健康供者比较,MTR4的表达水平在初发白血病患者中显著升高。经过规范化治疗后,AML患者的MTR4表达水平显著降低,这提示MTR4具有作为治疗靶点的潜在可能。进一步分析MTR4表达水平与患者的其他临床参数的关系,我们发现MTR4的表达水平与患者对化疗的敏感性密切相关,与低表达组比较,高表达组获得完全缓解的时间明显延长。利用条件性敲低体系,在AML细胞系KG1a中沉默MTR4的表达,结果显示沉默MTR4可明显抑制其生长,促进其分化成熟,同时提高其对化疗药物阿霉素的药物敏感性,并延长荷瘤小鼠的生存时间。为进一步研究MTR4的作用机制,我们对MTR4敲低的KGla细胞进行转录组测序,结果表明,差异基因主要富集到细胞分化相关信号通路。其中FLT3作为重要的调控白血病分化的基因,其表达水平在MTR4沉默的细胞系中明显下降。我们在62例AML患者的临床标本中同时检测MTR4和FLT3的表达水平,结果表明,二者在初发白血病患者中密切相关。提示FLT3可能是MTR4的作用靶点。最后,为了研究MTR4在治疗AML中的应用。我们构建人源肿瘤异种移植模型（Patient-Derived tumor Xenograft,PDX）,制备包裹靶向沉默MTR4的siRNA脂质体,并对AML PDX小鼠进行治疗。结果显示,体内沉默MTR4基因后,可明显延长PDX小鼠的生存时间。综上所述,我们发现MTR4在AML中发挥着重要的作用,其可通过FLT3调控AML的发展,可望成为治疗AML的新靶点。