目的:本研究通过测定子宫肌瘤患者血清脂联素水平,探讨血清脂联素水平与子宫肌瘤生长的关系。并通过测定子宫肌瘤患者服用米非司酮前后血清脂联素、皮质醇(C)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、促黄体生成素(LH)、促卵泡素(FSH)水平,治疗前、治疗3个月和治疗6个月测量子宫及肌瘤的三维经线,探讨长疗程服用米非司酮治疗子宫肌瘤的效果以及对糖皮质激素、脂联素的影响。方法:选择2004年5月至2005年11月在河北医科大学第二医院妇产科门诊诊断为子宫肌瘤患者60例,年龄26-52岁,平均年龄41.6岁。随机分为2组,40例为观察组,20例为对照一组。选择同期健康妇女20例作为对照二组,年龄为27-50岁,平均年龄42.4岁。观察组患者在月经1-5天开始服用米非司酮(北京紫竹药业生产)每日10mg,睡前服用,连续6月。对照一组于月经来潮第2天皮下注射Enantone(抑那通,醋酸亮丙瑞林,天津武田药品有限公司)3.75mg每月1次,共3月。对照二组为健康人,不服用任何药物。观察组治疗前、治疗3个月和治疗6个月用同一台B超机测量子宫及肌瘤的三维经线,计算子宫及肌瘤体积。并于治疗前月经周期卵泡期及治疗3个月,治疗6个月静脉采血,用免疫化学发光法测定血清皮质醇(C)、雌二醇(E2)、孕酮(P)促黄体生成素(LH)、促卵泡素(FSH),并检查肝肾功能和Hb,治疗前及治疗3个月用酶联免疫分析法测定血清脂联素水平。另外,每月记录患者的月经量,症状改善情况以及恶心、呕吐、情绪、性欲、乏力等不良反应。停药后随访6个月。部分患者治疗结束后取内膜送病理。对照一组于用药前月经周期的卵泡期及用药三个月用同一台B超机测量子宫及肌瘤的三维经线,计算子宫及肌瘤体积。从前臂肘正中静脉采血样化验Hb、性激素、脂联素。观察组和对照一组中凡肌瘤体积缩小20%以上者,为有效组;肌瘤体积缩小不足20%以上者,为无效组。对照二组均于卵泡期从前臂肘正中静脉采血样化验Hb。同时采血样离心后取上清液放置-20冰箱冻存测定血清脂联素水平。采用美国贝克曼公司性激素试剂盒及德普公司的皮质醇试剂盒,用免疫化学发光法测定血清E2、P、FSH、LH、C。采用美国RD公司脂联素试剂盒用酶联免疫分析法测定血清脂联素水平。严格按试剂盒说明书进行操作。各项检验数据应用SAS软件包对计算结果进行统计学分析。脂联素、E2、P、FSH、LH、C结果均用均数±标准差( X±s)进行描述,观察组、对照一组及对照二组之间各项检测结果的差异及观察组与对照一组用药前后各项检测结果的差异采用t检验分析,p<0.05即有统计学意义。结果:子宫肌瘤患者(观察组+对照一组)用药前脂联素水平低于健康人(对照二组),差异有显著性(p<0.05)。雌激素水平子宫肌瘤患者高于健康人,差异无显著性(p>0.05)。子宫肌瘤患者与健康人睾酮及孕激素水平差异无显著性。子宫肌瘤患者用药前脂联素水平与雌激素呈负相关(r=0.32,p<0.05),与睾酮及孕激素无相关性(r=0.15,0.14 p>0.05)。子宫肌瘤患者子宫的大小按子宫的三条径线算出体积大小,归纳为四组:<200、200～<400、400～<800、800cm3以上。子宫平均体积≥400cm3,随子宫增大脂联素水平逐渐降低;而子宫平均体积<400cm3,脂联素水平与对照组比较,差异无显著性(p>0.05)。子宫平均体积≥400cm3者,脂联素水平明显低于体积<400cm3,差异有显著性(p<0.05),即子宫肌瘤患者子宫增大不明显者脂联素水平无明显降低,当子宫增大到一定程度后(≥400 cm3)则随子宫增大而脂联素水平下降。脂联素水平与最大子宫肌瘤的直径也显示类似的关系。最大肌瘤的大小按三条径线均值的大小归纳为2-4、4-6、6-8cm三组。子宫肌瘤平均径线≥4-6cm者,随肌瘤增大而脂联素水平逐渐降低;而肌瘤平均经线<4-6cm者,脂联素水平与对照组比较,差异无显著性(p>0.05)。子宫肌瘤平均经线6-8cm者脂联素水平明显低于径线4-6cm者,差异有显著性(p<0.05),即子宫肌瘤患者肌瘤增大不明显者脂联素水平无明显降低,当肌瘤增大到一定程度后则随子宫增大而脂联素水平下降。观察组治疗三个月后LH平均升高近2倍(p<0.01),P及皮质醇均轻度升高,P升高6.4%,皮质醇升高5.4%,E2、FSH与治疗前相比较差异无显著性(p>0.05)。对照一组(Enantone组)治疗三个月后FSH、LH、E2、P均较用药前降低,尤以E2明显,差异均有显著性(p<0.01),而皮质醇水平变化无显著性差异(p>0.05)。观察组33例有效(有效组),子宫平均体积较用药前缩小了34.7%;最大肌瘤平均体积较用药前缩小了45.5%,血清脂联素明显上升(26.53%)差异有显著性(p<0.05)。无效组7例,子宫平均体积较用药前增大了18.74%;最大肌瘤平均体积比用药前增大了6.6%,脂联素水平下降了10.31%(p>0.05)。有效组和无效组治疗前脂联素水平无差异,治疗后脂联素水平差异有显著性(p<0.05)。对照一组治疗全部有效,子宫平均体积比用药前缩小了36.6%;最大肌瘤的平均体积比用药前缩小了47.5%,脂联素水平用药前后无明显变化(p>0.05)。观察组中的有效组和对照一组治疗前脂联素水平差异无显著性(p>0.05),治疗后脂联素水平差异有显著性,两组肌瘤缩小程度缩小程度相比较差异无显著性(p>0.05)。观察组治疗3个月LH平均升高近2倍,治疗6个月明显降低,治疗3个月与6个月相比较差异有显著性(p<0.05)。P及皮质醇变化趋势一致。治疗3个月均轻度升高,P升高6.4%,皮质醇升高5.4%;治疗6个月较三个月明显下降,甚至低于治疗前水平,有显著统计学意义(p<0.05)。其他各项激素与治疗前相比均无差异(p>0.05)。E2相当于卵泡早期和中期水平。观察组治疗3个月,子宫及最大肌瘤体积都较治疗前明显缩小(p<0.01):子宫平均体积缩小34.7%,最大肌瘤平均体积缩小45.5%;治疗6个月,子宫及最大肌瘤体积继续缩小,子宫平均体积缩小58.5%,肌瘤平均体积缩小64.4%,与服药3个月时相比较差异有显著性(p<0.01)。治疗的前三个月子宫肌瘤体积缩小的幅度大,而在后3个月缩小幅度明显减小。其中有7例肌瘤缩小不明显甚至有所增大。观察组治疗3个月14例(35%)患者出现抗糖皮质激素症状,其中疲乏无力6例,便秘3例,头晕3例,色素沉着2例,用药6个月这些症状持续存在,但无明显加重现象。出现抗糖皮质激素症状的患者(有症状组)血清皮质醇治疗前、治疗3个月、治疗6个月分别为400、492、360.5nmol/l;治疗3个月较治疗前升高23%,治疗6个月较治疗3个月降低26.8%,血清皮质醇治疗前与治疗3个月、治疗3个月与治疗6个月差异均有显著性(p<0.05)。无抗糖皮质激素症状患者(无症状组)血清皮质醇治疗前、治疗3个月、治疗6个月分别为403、399、390nmol/l,差异无显著性(p>0.05)。血清皮质醇水平有症状组和无症状组治疗前差异无显著性(p>0.05);治疗3个月有症状组高于无症状组;治疗6个月有症状组低于无症状组差异均有显著性(p<0.05)。观察组用药6个月5例谷丙转氨酶升高,服用肝泰乐一月后复查转氨酶降至正常,无一例肾功能损害,潮热7例,性欲降低4例。观察组临床症状都有明显改善,患者在服药期间均闭经,停药4周左右恢复月经。15例痛经消失,8例下腹胀痛明显好转。贫血病人服药3个月Hb由8.53g/dl升高至10.34g/dl,服药6个月达11.54g/dl,用药前后相比较有显著性差异。观察组16例患者治疗后一周内子宫内膜送病理。3例出现单纯形增生,无复杂性增生和不典型增生,3例增殖期宫内膜,4例子宫内膜息肉,6例分泌期宫内膜。观察组停药后随访6个月。其中4例停药后闭经,6例月经稀发,B超检查肌瘤继续缩小;4例失访;其余患者停药4-6周月经恢复,痛经消失,B超检查子宫及肌瘤体积均反弹,停药6月6例子宫体积比治疗前增大,其余患者子宫体积比停药时增大仍比治疗前小。有抗糖皮质激素症状的患者一个月后症状明显减轻,复查血清皮质醇恢复至用药前水平。结论:1.本研究首次通过检测子宫肌瘤患者血中脂联素的水平,探讨脂联素与子宫肌瘤生长的关系,本研究结果发现,当子宫或肌瘤体积增大到一定程度后,血清脂联素水平便随子宫或肌瘤体积增大而下降,说明脂联素不仅对肌瘤细胞有作用,而且可能对子宫肌细胞也有促进分裂增殖的作用;本研究发现脂联素与E2水平呈负相关,而肌瘤的发展与雌激素密不可分,提示脂联素可能通过雌激素途径在子宫肌瘤的发生发展中发挥作用。2.本研究首次通过分析米非司酮缩小肌瘤与血清脂联素的关系,发现米非司酮缩小子宫肌瘤与脂联素关系密切;提示通过调节脂联素水平抑制雌激素和IGF-1的表达使肌瘤细胞生长受到抑制可能是米非司酮治疗子宫肌瘤的又一机理。3.本研究首次通过分析服用米非司酮6个月对子宫肌瘤患者糖皮质激素的影响及其缩瘤效果,发现服用米非司酮过程中,仅部分患者出现抗糖皮质激素效应,而这些患者血清皮质醇水平会发生上下波动。所以测定循环中皮质醇水平高低可能不适合用来判断有无米非司酮抗糖皮质激素效应发生;服用米非司酮6个月无严重抗糖皮质激素效应及严重子宫内膜病变发生;子宫及肌瘤体积在用药3个月明显缩小;用药6个月,子宫及最大肌瘤体积继续缩小,而在后3个月缩小速度明显减慢。提示长疗程用药后子宫肌瘤明显缩小,适用于较大或严重贫血患者术前准备及近绝经期子宫肌瘤患者的保守治疗。但米非司酮能否更长疗程用药以及长疗程用药是否有更好的治疗效果尚有待进一步临床研究。