目的:　　以核受体为靶点，旨在筛选中药中有效调控其表达的小分子成分，并研究各个小分子对肥胖小鼠以及靶点敲除小鼠体重，血脂，血糖，肝脏功能等方面的影响。通过分子生物学试验方法揭示它们治疗代谢综合症的分子机制，为这些小分子进一步临床应用及开发提供药理学依据。　　方法:　　1.从核受体出发，采用是双荧光素酶报告基因系统，对1000个来自于中药中的小分子化合物筛选。根据报告基因的活性来判断小分子化合物是否为PPAR和LXR的调节剂。同时观察这些小分子是否具有核受体亚型的选择性，以判断是否为选择性，双重，三重激动剂/拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂。另一个筛选模型是脂肪细胞分化模型，根据最终油红染色情况，来判断脂肪细胞分化程度以及确定小分子是否对脂肪细胞分化具有调节作用。　　2.基于以上结果，建立高脂餐诱导的肥胖和高血糖C57BL/6小鼠模型。通过观察小分子对肥胖和高血糖小鼠的体重、空腹血糖、血脂，胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变性的影响，进行体内药效学评价，筛选可防治代谢综合症药物。最终采用报告基因，TR-FRE以及分子对接等来确定小分子在体内的作用机制。　　3.通过ob/ob小鼠以及核受体敲除小鼠，给予同样小分子处理，同样观察血糖，血脂，肝脂等各项指标，再次验证小分子的药效。　　结果:　　1.PPAR-γ拮抗剂:　　1)通过对1000个化合物进行筛选，得出两个小分子（原人参三醇和异鼠李素）能够抑制前脂肪细胞分化，主要的作用机制是通过抑制PPARγ的转录活性以及下游靶基因的表达。并且，他们能够与被标记的配体竞争PPARγ蛋白结合位点，从而降低了TR-FRET比率。通过分子对接试验，可知他们是通过疏水以及氢键作用与PPAR-γ蛋白结合。　　2)体内试验结果表明，原人参三醇和异鼠李素能有效地抑制高脂餐诱导的肥胖小鼠的体重增加，减小小鼠腹部白脂肪细胞大小，并且能够改善小鼠葡萄糖耐量和胰岛素耐量紊乱，降低血清中血脂水平;通过对小鼠肝脏细胞形态学观察，它们也可以降低肝脏中油脂积累，改善小鼠肝脏脂肪变性情况，以及降低炎症因子水平，提高线粒体呼吸链中复合物酶活性，从而改善脂肪肝症状。并在ob/ob小鼠得到验证。　　3)原人参三醇和异鼠李素降低PPARγ在体内靶基因的表达，从而实现以上生物学功能。　　2.LXR-β拮抗剂:　　1)筛选结果得出，两个小分子（槐角苷和肉桂醇）能够选择性地抑制LXRβ转录活性。并且槐角苷能够与激动剂竞争结合位点，与LXRβ蛋白结合，但肉桂醇并不年改变TR-FRET比率。通过分子对接试验，可知他们是通过疏水以及氢键作用与LXR-β蛋白结合。　　2)除了槐角苷和肉桂醇不能改变小鼠体重外，其余在DIO小鼠治疗结果同PPARγ拮抗剂相似。相应结果在LXR-β敲除小鼠上，得到验证。　　结论:　　1.在体外试验中，原人参三醇和异鼠李素能够抑制脂肪细胞分化，在DIO小鼠和ob/ob小鼠试验中，原人参三醇和异鼠李素均能抑制小鼠体重增长以及改善小鼠血脂异常，并改善小鼠肝脏脂肪变性。其作用机制是原人参三醇和异鼠李素是PPAR-γ的天然拮抗剂。　　2.槐角苷和肉桂醇能够预防以及治疗DIO小鼠的代谢疾病，其作用机制是槐角苷和肉桂醇是LXR-β的天然拮抗剂。