【摘 要】
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背景:N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体是配体门控离子通道亚类,在神经发育和可塑性中发挥关键作用,参与多种生理和病理过程。组成NMDA受体的亚基有Glu N1、Glu N2(A-D)和Glu N3(A和B)。单个NMDA受体通道由4个亚基组成,其中2个Glu N1是必需的,另外2个为Glu N2或/和Glu N3,不同亚基组成的NMDA受体其功能特征也迥然不同。以往的研究主要集中在由Glu N
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背景:N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体是配体门控离子通道亚类,在神经发育和可塑性中发挥关键作用,参与多种生理和病理过程。组成NMDA受体的亚基有Glu N1、Glu N2(A-D)和Glu N3(A和B)。单个NMDA受体通道由4个亚基组成,其中2个Glu N1是必需的,另外2个为Glu N2或/和Glu N3,不同亚基组成的NMDA受体其功能特征也迥然不同。以往的研究主要集中在由Glu N1和Glu N2组成的所谓“经典”NMDA受体,其特征是对Ca2+高通透、成簇分布于突触后致密区、激活既依赖突触前的谷氨酸释放也依赖突触后同步去极化解除Mg2+的阻滞作用,这种协同检测是介导突触可塑性和学习记忆的关键。然而,对含有Glu N3亚基的NMDA受体研究较少。已有研究表明Glu N3亚基在出生后大脑皮层发育早期有一个表达高峰,之后及成年期维持低水平表达,所组成的受体通道功能独特,显著有别于上述“经典”NMDA受体的功能。研究提示具有两种含有Glu N3的NMDA受体复合物:一是Glu N1/Glu N2/Glu N3组成的NMDA受体,虽然也对谷氨酸响应,但其低电导、低Ca2+通透性及低开放概率的特征被认为是NMDA受体功能的负向调节者,在发育关键期突触成熟时间调控上发挥重要作用;二是Glu N1/Glu N3组成的NMDA受体,不对谷氨酸响应,而是甘氨酸门控的兴奋性受体。研究也提示这类含Glu N3的“非经典”NMDA受体成年期的再表达激活可能参与某些病理过程,但对成年期中枢神经系统低表达量的Glu N3亚基的生理功能所致甚少。目的:本研究采取行为学、免疫组织化学及转录组分析技术,分析确认Glu N3A亚基敲除小鼠的社会行为缺陷,并检测其出生后发育早期和成年期大脑皮层组成的转录组,深入分析基因表达的变化,探索导致相应行为缺陷的可能机制。材料和方法:采用野生型小鼠和Glu N3A KO小鼠,进行三厢测试社会行为。分别分离提取野生型小鼠和Glu N3A KO小鼠的出生后7天和成年期的大脑皮层(前额叶)样本,提取其总RNA,通过RNA-seq技术进行转录组测序,并统计分析各样本转录组表达谱特点及各相关基因表达量。基于各样本转录组基因表达量,对不同组别各样本两两比较,统计分析各对样本间显著差异表达基因。对各样本间显著差异表达基因进行GO、KEGG分析,探讨其参与的主要生物学功能和生物学通路。结果:1.三厢行为学测试表明Glu N3A KO小鼠有明显的社交行为缺陷,免疫组织化学染色表明Glu N3A KO小鼠的m PFC的c-fos阳性染色细胞数目显著降低,提示该品系小鼠可能存在因m PFC功能紊乱导致的社交障碍;2.通过RNA-seq技术成功构建了各样本的转录组,基因聚类分析显示野生型和Glu N3A KO小鼠不同发育阶段的m PFC基因表达模式具有明显的不同,对于幼年阶段来说,GO功能分类二者无显著差异,KEGG通路富集二者无显著差异,KO富集分析二者在神经活性配体-受体相互作用中二者存在显著差异,GO富集分析二者在细胞分裂中二者存在显著差异,KO小鼠有9个基因显著下调,有9个基因上调。成年期的WT和KO小鼠,GO功能分析无显著性差异,GO富集分析二者在蛋白质细胞外基质有显著性差异,KO富集分析二者在神经活性配体-受体相互作用中二者存在显著差异,KO小鼠有9个基因下调。3.对样本间显著差异表达基因进行GO、KEGG分析发现存在显著性富集GO term和KEGG pathway,其主要包括Wnt信号通路,PI3k信号通路,核因子-kappa B(NF-kappa B)信号通路,同种异体排斥反应。结论:Glu N3A KO小鼠具有明显的社交行为缺陷,m PFC功能紊乱可能是其重要的病理基础,提示含Glu N3A的NMDA受体在成年小鼠m PFC功能中发挥重要作用。转录组数据分析提示GO富集分析中的蛋白质细胞外基质有显著性改变,KO富集分析中的神经活性配体-受体相互作用中存在显著差异,可能对Glu N3A KO小鼠m PFC功能紊乱具有重要的病理意义。
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