【摘 要】
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普瑞巴林是一种新型的钙通道调节剂,由美国Pfizer公司研发。目前临床研究表明普瑞巴林对于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症均有较好的疗效,具有广阔的医疗市场前景。该药自2004年在美国上市以来,医药疗效好,毒副作用小,具有极高的医用价值。然而目前普瑞巴林工业化生产中关键中间体的合成比较困难,主要采用手性试剂化学拆分制备,生产成本高、收率低、而且手性试剂回收困难,环境污染较大。本论文在综述了普瑞巴林合成
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普瑞巴林是一种新型的钙通道调节剂,由美国Pfizer公司研发。目前临床研究表明普瑞巴林对于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症均有较好的疗效,具有广阔的医疗市场前景。该药自2004年在美国上市以来,医药疗效好,毒副作用小,具有极高的医用价值。然而目前普瑞巴林工业化生产中关键中间体的合成比较困难,主要采用手性试剂化学拆分制备,生产成本高、收率低、而且手性试剂回收困难,环境污染较大。本论文在综述了普瑞巴林合成工艺路线的基础上,研究开发了两条合成工艺路线。路线一是以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为起始原料,经Michaelis-Arbuzov反应、Wittig-Horner反应、Michael加成反应后得3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯、然后经Pd/C加氢得4-异丁基-2-吡咯烷酮、开环得3-（氨甲基）-5-甲基己酸,后经（S）-（+）-扁桃酸拆分得光学纯的普瑞巴林（（S）-3-（氨甲基）-5-甲基己酸）;路线二是将中间体4-异丁基-2-吡咯烷酮经生物酶转化得到光学纯的普瑞巴林（（S）-3-（氨甲基）-5-甲基己酸）。论文利用气相色谱、液相色谱、核磁共振、质谱等分析方法对合成的中间体及最终产物进行了含量检测和结构表征。考察了物料摩尔配比、反应温度、反应时间、催化剂等不同因素对反应收率的影响,并综合对比两条工艺路线得出最优的合成工艺。通过上述两条工艺路线的优选对比,采用生物酶转化法工艺,具有反应条件温和、收率高、环境友好、高选择性等优点,为工业化生产提供了一条全新的路线。
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