目的1.通过对古代文献进行研究,总结古代医家运用酸枣仁汤治疗不寐的病机辨证分型特点与优势,挖掘酸枣仁汤在临床运用经验菁华,为现代临床运用提供参考。2.利用文献学以及循证医学方法,归纳现代临床运用酸枣仁汤治疗不寐证的理论文献研究和临床文献研究,总结酸枣仁汤治疗不寐的辨证与分型,评价酸枣仁汤对不同分类的不寐的疗效,为临床提供经验总结和循证依据。方法1.古代文献研究以师大云端图书馆作为本课题古代文献的主要文献检索来源,对于其中存有疑问的条文,则查找原著作,手工检索核查相关信息。以《师大云端图书馆》中医古籍为蓝本,分别以“失眠、不寐”等为检索词,进行检索,主要采用计算机检索,如遇到有疑问的条文,则进行人工检索,通过查找原著作核查相关信息。按文献的病机思想及辨证论治差异进行分类,找出可行性学术观点及具治疗效果等相关方法等进行整理进行叙述。2.现代文献研究2.1理论文献研究在中国期刊网(CNKI)、万方数据库、维普资源系统中及海外中医学术、期刊网,分别以“酸枣仁汤、不寐辨证分型”,为关键词进行检索,时间选择从2005-2016相关发表文章。从当代名家对酸枣仁汤的运用经验菁华,分析现代医家对不寐病因病机的认识以及临床运用酸枣仁汤的辨证特点与用药规律,从中总结出酸枣仁汤治疗本病的基本辨证分型与临床思路。2.2 Meta分析在以上数据库的基础上进行临床随机对照试验的临床研究文献筛选。2.2.1制定检索策略中文检索:电子检索了2009年至2017年的中国期刊全文数据库(CNKI)、维普期刊数据库(中文科技期刊数据库,VIP)、万方期刊数据库(Wanfang),检索范围包括:中国期刊网(CNKI)、万方数据库(Wangfang)、维普资讯中文科技期刊数据库(VIP)及海外中医学术、期刊网等。检索途径为主题词和自由词。以检索式(“不寐”OR“失眠”OR“不眠”)AND(“酸枣仁汤”OR“酸枣仁汤”OR“酸枣仁汤加减”)AND(“随机”)为基础在CNKI、Wangfang、VIP等中文数据库进行检索,具体检索式根据每个数据库的检索方式进行一定变化。英文检索:电子检索了2009年至2017年的Pubmed、Cochrane library、Embase三个英文数据库,以“Suanzanren decostion”AND(“wakefulness”OR“agrypnia”OR“ahypnosis”OR“ahypnia”OR“sufferfrom insomnia”OR“hyposomnia”OR“pervigilium”OR“insomnia”)AND“randomized trials”为检索式,在外文数据库进行检索关于酸枣仁汤治疗不寐的病机以及辨证论治属于RCTs的文献。2.2.2制定纳入、排除标准只选取符合纳入、排除标准的随机抽样试验(RCTs);只纳入比较酸枣仁汤疗效和安全性的研究;排除只比较其他生理指标的试验。纳入研究包括酸枣仁汤对照西药、酸枣仁汤对照中药、酸枣仁汤对照中成药3种临床试验。2.2.3纳入文献的研究方法釆用Cochrane系统评价方法,通过统计软件RevMan 5.3进行统计学分析。首先对各研究进行异质性检验。当各研究间无统计学异质性时,即以P>0.05,I~2<50%,则采用固定效应模型;反之,则各研究间存在统计学异质性。当存在统计学异质性时,尽可能找出异质性的来源,如不存在临床或方法学异质性,则采用随机效应模型。进行合并分析。连续变量采用标准化均数差(SMD),分类变量采用比值比(odds ratio,OR),两者效应量均用95%CI表示,P<0.05认为差异有统计学意义。如果研究间存在明显的临床异质性,必要时采用亚组分析,如果选择对其进行描述性分析,要谨慎解释结果。必要时,采用敏感性分析检验结果的稳定性。进行“漏斗图”分析,判断研究室否具有发表性偏倚。结果1.检索结果:本研究共检索出690篇相关文献,其中690篇文献都是通过中文电子数据库检索得到。去除重复文献和明显不符合纳入标准的文献后,剩余51篇文献需要进一步阅读全文。经过仔细阅读全文后,又排除了10篇文献,最终有41篇合格纳入文献,共包括3657例患者符合纳入标准进行分析。2.基线特征分析:2.1纳入文献发表年份本研究纳入的合格文献发表年间都是2009-2017年间,从下图可见,文献发表在2009年和2013年两个小高峰,文献发表最多的年份是2013年,达到了8篇,其次是2015年和2016年,均为6篇,位居第三的是2009年,发表文献为5篇。2.2对照组治疗方法本研究纳入的41项文献均报告了对照组的治疗方法,41项研究中对照组的治疗方法全部为西药,其中对照组的干预措施运用最多的是艾司唑仑(舒乐安定片),占44%,其次为地西泮(安定片),占22%。2.3临床疗效标准特征纳入41项文献均报告了酸枣仁汤的临床疗效。其中根据《中药新药临床研究指导原则》制定疗效标准的有9篇文献,根据《中医病证诊断疗效标准》制定疗效标准的有5篇文献,1篇根据按照国际通用的SPIECGEL量表规定的6项评分进行疗效判定,1篇根据《实用中医精神病学》中失眠的疗效标准进行疗效评价,1篇根据中华医学会神经精神科学会拟定的4级标准,其余24篇制定的疗效标准未明确写明出处。2.4不寐分类特征纳入的41项文献中有26项研究报告了不寐的证型。其中有报告了阴虚火旺证的有6篇文章,占所有文献的15%,报告了肝郁化火证的有5篇文章,占所有文献的12%,报告了肝血亏虚(包括肝阴亏虚)证有4篇文献,占所有文献的10%,其他报告了的失眠分类还有心肾不交证、痰火内扰证等等。2.5结局指标特征纳入的41项研究中,全部报告了临床疗效,除了临床研究,还纳入其他结局指标的有18篇,有6篇文献单独报告了匹茨堡睡眠质量评分量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI),有5篇文献单独报告了SPIEGEL睡眠质量量表(SPIEGEL Questionnaire),有0篇文献单独报告了社会支持评定量表(Social Science Research Solutions,SSRS),有2篇文献报告了匹茨堡睡眠质量评分量表(PSQI)和SSRS睡眠质量量表,有5篇文献报告了匹茨堡睡眠质量评分量表(PSQI)和SPIEGEL睡眠质量量表。2.6不良反应特征纳入的文献中有6篇文献报道了不良反应,统计后结果为对照组出现了52例,干预组出现了3例,对照组中不良反应包括:头晕、恶心、乏力、白细胞减少、肝功能减退等等;干预组出现的不良反应为腹胀。进行定性分析发现干预组的不良反应明显少于对照组。3.指标效果评价酸枣仁汤相较于各种常规西药治疗治疗失眠的疗效更优。在PSQI、SPIECGEL、SSRS三项评分指标中发现文献间异质性较大,对此进行亚组分析。在亚组分析中,发现酸枣仁汤对失眠肝血亏虚证、阴虚火旺证等在PSQI评分和SPIEGEL评分的改善效果明显优于对照组,在肝郁化火证中的各评分的meta分析还有待研究。4.发表偏倚分析潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析,以分析结果中的干预组与对照组疗效的比值为横坐标,以为log(OR)为纵坐标绘制漏斗图,根据纳入的41篇文章来看,结果显示大部分的文献研究不存在发表偏倚,分布集中,形态相对对称,有个别文章出现偏倚,总体来看,漏斗图呈正态分布,存在发表性偏倚可能性较小。结论1.通过对古代文献进行整理和研究发现,酸枣仁汤在不寐中的运用具有深远的历史,在历代医家根据临床实践的不断经验累积和理论丰富中,不断发展,在临床实践和理论上已经相当成熟。2.通过对现代文献中关于酸枣仁汤治疗不寐的相关文献进行研究发现,不寐的病机以“肝血阴虚,心神失养”为主,病位可涉及五脏六腑,主要还是在“心”、“肝”二脏,不寐的辨证分型有多种但以心肝血虚、阴虚火旺证常见。以酸枣仁汤为主方,根据临床证候之变化,合方剂多为栀子豉汤、甘麦大枣汤、温胆汤等。3.利用meta分析方法,通过检索2009-2017年间相关文献,纳入符合标准的随机对照试验,对酸枣仁汤治疗各种失眠的临床疗效进行评估。研究结果显示:酸枣仁汤相较于各种常规西药治疗治疗失眠的疗效更优。在PSQI、SPIECGEL、SSRS三项评分指标中发现文献间异质性较大,进行了亚组分析。在亚组分析中,发现酸枣仁汤对失眠肝血亏虚证、阴虚火旺证等疗效明显优于对照组,酸枣仁汤在临床治疗上,更适于肝血亏虚(肝阴亏虚)、阴虚火旺等证候,对临床具有一定的指导意义。