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背景与目的：
血管生成在肿瘤的发生、发展、转移和预后方面发挥着重要的作用，抗血管生成药物与化疗联合具有协同抗肿瘤作用，在肺癌治疗中的应用是近年来研究的热点，主要代表药物贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效得到认可，但该药物在肺鳞癌的应用中出血危险性显著增加，因此国内外临床指南均不推荐贝伐珠单抗用于治疗肺鳞癌患者。重组人血管内皮抑制素(Recombinanthumanendostatin，商品名：恩度)以肿瘤的新生血管作为靶点，通过对这些肿瘤血管的生成抑制和重塑，达到控制肿瘤生长和转移的目的，与化疗联合应用于治疗NSCLC可改善这些患者的生存和生活质量，安全性较好，临床中亦未限制其在肺鳞癌中的应用。但是，鉴于其他抗血管生成药物在肺鳞癌应用中的高出血风险，临床医生对恩度在肺鳞癌中的应用仍有较多顾虑。本文旨在对比分析恩度联合化疗治疗肺鳞癌与非鳞癌的疗效和安全性差异，为肺鳞癌的临床治疗提供理论依据。
方法：
回顾性收集山东省肿瘤医院2012-01-01至2018-12-30接受恩度联合含铂化疗方案治疗的原发性肺癌患者临床资料，分析比较恩度联合含铂方案治疗肺鳞癌与非鳞癌的客观有效率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)，尤其是不良反应的发生率和分级。
结果：
本研究共纳入88例肺癌患者，鳞癌组患者42例(Ⅱ期1例、Ⅲ期14例、Ⅳ期27例)，非鳞癌组者46例(Ⅲ期6例、Ⅳ期40例)。可评价疗效的病例数共64例，鳞癌组34例：无CR，PR16例(47.1%)、SD9例(26.5%)、PD9例(26.5%)；非鳞癌组30例：无CR，PR14例(46.7%)、SD7例(23.3%)、PD9例(30%)。鳞癌组和非鳞癌组ORR分别是47.1%(16/34)和46.7%(14/30)，差异无统计学意义(P=0.975)；DCR分别是73.5%(25/34)和70%(21/30)，差异无统计学意义(P=0.754)。男性患者的0RR在鳞癌组(41.4%)与非鳞癌组(50%)的差异性比较未见统计学意义(P=0.201)，DCR在鳞癌组(72.4%)与非鳞癌组(72.2%)的差异性比较未见统计学意义(P=1.000)；女性患者的ORR在鳞癌组(80%)与非鳞癌组(41.7%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.000)，DCR在鳞癌组(80%)与非鳞癌组(66.7%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.037)。进一步分层分析鳞癌组患者中男性与女性患者的ORR比较(41.4% vs 80%)差异存在统计学意义(P=0.000)；DCR比较(72.4% vs 80%)差异无统计学意义(P=0.185)；非鳞癌组患者中男性与女性的ORR比较(50% vs 41.7%)差异无统计学意义(P=0.256)，DCR比较(72.2% vs 66.7%)，差异亦无统计学意义(P=0.443)。Ⅲ期患者的ORR在鳞癌组(63.6%)与非鳞癌组(80%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.012)，DCR在鳞癌组(72.7%)与非鳞癌组(100%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.000)；IV期患者的ORR在鳞癌组(39.1%)与非鳞癌组(40%)的差异性比较无统计学意义(P=0.885)，DCR在鳞癌组(73.9%)与非鳞癌组(64%)的差异性比较无统计学意义(P=0.126)。初治患者的ORR在鳞癌组(92.9%)与非鳞癌组(100%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.007)，DCR在鳞癌组(92.9%)与非鳞癌组(100%)的差异性比较有统计学意义(P=0.007)；复治患者的ORR在鳞癌组(15%)与非鳞癌组(33.3%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.003)，DCR在鳞癌组(60%)与非鳞癌组(62.5%)的差异比较有统计学意义(P=0.735)。分层分析显示，鳞癌组患者中初治与复治的ORR比较(92.9% vs 15%)差异存在统计学意义(P=0.000)，初治与复治的DCR比较(92.9% vs 60%)，差异存在统计学意义(P=0.000)；非鳞癌组患者初治与复治的ORR比较(100% vs 33.3%)差异存在统计学意义(P=0.000)，DCR比较(100%vs62.5%)，差异存在统计学意义(P=0.000)。恩度联合应用GP方案治疗的ORR(70.6%vs 20%)差异有统计学意义(P=0.000)，DCR比较(100% vs 60%)差异有统计学意义(P=0.000)；应用DP/TP方案的ORR在鳞癌组与非鳞癌组比较(25% vs 40%，)差异有统计学意义(P=0.024)，DCR比较(33.3% vs 70%)差异有统计学意义(P=0.000)；应用NP方案的ORR在鳞癌组与非鳞癌组比较(20% vs 50%)差异有统计学意义(P=0.000)，DCR比较(80% vs 50%)差异有统计学意义(P=0.000)；非鳞癌组患者应用PP方案的ORR为60%，DCR为80%，其他方案的ORR为66.7%、DCR为66.7%。
鳞癌组患者的中位PFS为4.5个月[95%CI(3.430-5.570)],非鳞癌组患者的中位PFS为3.5个月[95%CI(2.735-4.265)]；两组患者的PFS差异无统计学意义(P=0.603)。两组患者在不同性别、不同分期、初治与复治、不同化疗方案时的PFS比较差异均未见统计学意义(P值均＞0.05)。两组患者的中位OS分别为20个月[95%CI(17.867-22.133)]和15个月[95%CI(12.820-17.180)]，二者比较差异无统计学意义(P=0.716)。
88例患者均可评价不良反应，两组患者中发生与治疗相关的不良反应共22例(25%， 22/88)，鳞癌组12例(28.6%，12/42)、非鳞癌组10例(21.7%，10/46)，差异无统计学意义(P=0.128)；出血和心脏毒性为2级不良反应，两组比较差异均无统计学意义(P值分别是1.000和0.604)；血栓形成和血压升高为3级不良反应，两组相比差异无统计学意义(P值分别是1.000和0.477)。消化道反应和血液毒性的发生率均大于10%，其中，3-4级消化道反应发生率两组比较无统计学意义(P=0.212)；3-4级血液毒性为白细胞和血小板减少，两组比较差异均未见统计学意义(P均为1.000)。未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。
结论：
重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗肺鳞癌患者的疗效对比非鳞癌患者无显著性差别，导致肺鳞癌患者发生出血、心脏毒性、血栓形成、血压升高等不良反应的风险较非鳞癌患者无明显升高,未发生大于3级的严重不良事件，安全性较好。
血管生成在肿瘤的发生、发展、转移和预后方面发挥着重要的作用，抗血管生成药物与化疗联合具有协同抗肿瘤作用，在肺癌治疗中的应用是近年来研究的热点，主要代表药物贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效得到认可，但该药物在肺鳞癌的应用中出血危险性显著增加，因此国内外临床指南均不推荐贝伐珠单抗用于治疗肺鳞癌患者。重组人血管内皮抑制素(Recombinanthumanendostatin，商品名：恩度)以肿瘤的新生血管作为靶点，通过对这些肿瘤血管的生成抑制和重塑，达到控制肿瘤生长和转移的目的，与化疗联合应用于治疗NSCLC可改善这些患者的生存和生活质量，安全性较好，临床中亦未限制其在肺鳞癌中的应用。但是，鉴于其他抗血管生成药物在肺鳞癌应用中的高出血风险，临床医生对恩度在肺鳞癌中的应用仍有较多顾虑。本文旨在对比分析恩度联合化疗治疗肺鳞癌与非鳞癌的疗效和安全性差异，为肺鳞癌的临床治疗提供理论依据。
方法：
回顾性收集山东省肿瘤医院2012-01-01至2018-12-30接受恩度联合含铂化疗方案治疗的原发性肺癌患者临床资料，分析比较恩度联合含铂方案治疗肺鳞癌与非鳞癌的客观有效率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)，尤其是不良反应的发生率和分级。
结果：
本研究共纳入88例肺癌患者，鳞癌组患者42例(Ⅱ期1例、Ⅲ期14例、Ⅳ期27例)，非鳞癌组者46例(Ⅲ期6例、Ⅳ期40例)。可评价疗效的病例数共64例，鳞癌组34例：无CR，PR16例(47.1%)、SD9例(26.5%)、PD9例(26.5%)；非鳞癌组30例：无CR，PR14例(46.7%)、SD7例(23.3%)、PD9例(30%)。鳞癌组和非鳞癌组ORR分别是47.1%(16/34)和46.7%(14/30)，差异无统计学意义(P=0.975)；DCR分别是73.5%(25/34)和70%(21/30)，差异无统计学意义(P=0.754)。男性患者的0RR在鳞癌组(41.4%)与非鳞癌组(50%)的差异性比较未见统计学意义(P=0.201)，DCR在鳞癌组(72.4%)与非鳞癌组(72.2%)的差异性比较未见统计学意义(P=1.000)；女性患者的ORR在鳞癌组(80%)与非鳞癌组(41.7%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.000)，DCR在鳞癌组(80%)与非鳞癌组(66.7%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.037)。进一步分层分析鳞癌组患者中男性与女性患者的ORR比较(41.4% vs 80%)差异存在统计学意义(P=0.000)；DCR比较(72.4% vs 80%)差异无统计学意义(P=0.185)；非鳞癌组患者中男性与女性的ORR比较(50% vs 41.7%)差异无统计学意义(P=0.256)，DCR比较(72.2% vs 66.7%)，差异亦无统计学意义(P=0.443)。Ⅲ期患者的ORR在鳞癌组(63.6%)与非鳞癌组(80%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.012)，DCR在鳞癌组(72.7%)与非鳞癌组(100%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.000)；IV期患者的ORR在鳞癌组(39.1%)与非鳞癌组(40%)的差异性比较无统计学意义(P=0.885)，DCR在鳞癌组(73.9%)与非鳞癌组(64%)的差异性比较无统计学意义(P=0.126)。初治患者的ORR在鳞癌组(92.9%)与非鳞癌组(100%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.007)，DCR在鳞癌组(92.9%)与非鳞癌组(100%)的差异性比较有统计学意义(P=0.007)；复治患者的ORR在鳞癌组(15%)与非鳞癌组(33.3%)的差异性比较存在统计学意义(P=0.003)，DCR在鳞癌组(60%)与非鳞癌组(62.5%)的差异比较有统计学意义(P=0.735)。分层分析显示，鳞癌组患者中初治与复治的ORR比较(92.9% vs 15%)差异存在统计学意义(P=0.000)，初治与复治的DCR比较(92.9% vs 60%)，差异存在统计学意义(P=0.000)；非鳞癌组患者初治与复治的ORR比较(100% vs 33.3%)差异存在统计学意义(P=0.000)，DCR比较(100%vs62.5%)，差异存在统计学意义(P=0.000)。恩度联合应用GP方案治疗的ORR(70.6%vs 20%)差异有统计学意义(P=0.000)，DCR比较(100% vs 60%)差异有统计学意义(P=0.000)；应用DP/TP方案的ORR在鳞癌组与非鳞癌组比较(25% vs 40%，)差异有统计学意义(P=0.024)，DCR比较(33.3% vs 70%)差异有统计学意义(P=0.000)；应用NP方案的ORR在鳞癌组与非鳞癌组比较(20% vs 50%)差异有统计学意义(P=0.000)，DCR比较(80% vs 50%)差异有统计学意义(P=0.000)；非鳞癌组患者应用PP方案的ORR为60%，DCR为80%，其他方案的ORR为66.7%、DCR为66.7%。
鳞癌组患者的中位PFS为4.5个月[95%CI(3.430-5.570)],非鳞癌组患者的中位PFS为3.5个月[95%CI(2.735-4.265)]；两组患者的PFS差异无统计学意义(P=0.603)。两组患者在不同性别、不同分期、初治与复治、不同化疗方案时的PFS比较差异均未见统计学意义(P值均＞0.05)。两组患者的中位OS分别为20个月[95%CI(17.867-22.133)]和15个月[95%CI(12.820-17.180)]，二者比较差异无统计学意义(P=0.716)。
88例患者均可评价不良反应，两组患者中发生与治疗相关的不良反应共22例(25%， 22/88)，鳞癌组12例(28.6%，12/42)、非鳞癌组10例(21.7%，10/46)，差异无统计学意义(P=0.128)；出血和心脏毒性为2级不良反应，两组比较差异均无统计学意义(P值分别是1.000和0.604)；血栓形成和血压升高为3级不良反应，两组相比差异无统计学意义(P值分别是1.000和0.477)。消化道反应和血液毒性的发生率均大于10%，其中，3-4级消化道反应发生率两组比较无统计学意义(P=0.212)；3-4级血液毒性为白细胞和血小板减少，两组比较差异均未见统计学意义(P均为1.000)。未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。
结论：
重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗肺鳞癌患者的疗效对比非鳞癌患者无显著性差别，导致肺鳞癌患者发生出血、心脏毒性、血栓形成、血压升高等不良反应的风险较非鳞癌患者无明显升高,未发生大于3级的严重不良事件，安全性较好。