【摘 要】
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世界卫生组织在《2020年抗菌药物临床和临床前研究进展》中指出,虽然人们越来越意识到细菌对抗生素产生的耐药性具有严重的威胁,但世界范围内仍未能开发出临床治疗迫切需要的抗菌药物。因此,设计并合成出具有全新骨架结构的具有抗菌活性的化合物迫在眉睫。本文的前期工作中发现含有咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑结构和咪唑的衍生物具有良好的抗菌活性。因此,为了调查含这些结构的新型化合物是否同样具有良好的抗
【基金项目】
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国家自然科学基金（82060623）；
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世界卫生组织在《2020年抗菌药物临床和临床前研究进展》中指出,虽然人们越来越意识到细菌对抗生素产生的耐药性具有严重的威胁,但世界范围内仍未能开发出临床治疗迫切需要的抗菌药物。因此,设计并合成出具有全新骨架结构的具有抗菌活性的化合物迫在眉睫。本文的前期工作中发现含有咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑结构和咪唑的衍生物具有良好的抗菌活性。因此,为了调查含这些结构的新型化合物是否同样具有良好的抗菌活性,设计合成了2个系列39个新型含6-甲基吡啶结构的咪唑类衍生物（35a–z和37a–o）,并对它们的抗细菌和抗真菌的活性进行了测试。在化合物35a–z中,半数以上的化合物显示中等或较强的抗菌活性。对于革兰氏阳性菌4220,化合物35u（MIC=0.5μg/m L）的抗细菌活性最强,其活性等同于阳性对照药加替沙星（MIC=0.5μg/m L）。对于革兰氏阳性菌209,化合物35x（MIC=1μg/m L）、35p（MIC=1μg/m L）和35q（MIC=1μg/m L）显示最高的活性,其活性是阳性对照药加替沙星（MIC=2μg/m L）的2倍。对于革兰氏阴性菌1924,化合物35o（MIC=1μg/m L）和35v（MIC=1μg/m L）显示最高的活性,其活性类似于阳性对照药加替沙星（MIC=0.5μg/m L）。对于革兰氏阴性菌2742,所有化合物没有抗细菌活性。对于多药耐药的革兰氏阳性菌3167,化合物35s（MIC=0.5μg/m L）显示最高的活性,其活性是阳性对照药加替沙星（MIC=0.5μg/m L）的4倍。对于多药耐药的革兰氏阳性菌3505,化合物35c（MIC=2μg/m L）和35p（MIC=2μg/m L）显示最高的活性,其活性等同于阳性对照药加替沙星（MIC=2μg/m L）。在化合物37a–o中,同样半数以上的化合物显示中等或较强的抗菌活性。对于革兰氏阳性菌4220,化合物37l（MIC=1μg/m L）和37j（MIC=1μg/m L）显示最高的活性,其活性类似于阳性对照药加替沙星（MIC=0.5μg/m L）。对于革兰氏阳性菌209,化合物37k（MIC=2μg/m L）和37m（MIC=2μg/m L）显示最高的活性,其活性等同于阳性对照药加替沙星（MIC=2μg/m L）。对于革兰氏阴性菌1924,化合物37m（MIC=1μg/m L）显示最高的活性,其活性类似于阳性对照药加替沙星（MIC=0.5μg/m L）。对于革兰氏阴性菌2742,所有化合物没有抗细菌活性。对于多药耐药的革兰氏阳性菌3767,化合物37e（MIC=1μg/m L）显示最高的活性,其活性是阳性对照药加替沙星（MIC=2μg/m L）的2倍。对于多药耐药的革兰氏阳性菌3505,化合物37j（MIC=2μg/m L）显示最高的活性,其活性等同于阳性对照药加替沙星（MIC=2μg/m L）。在本实验室的前期研究中,研究者通过在化合物骨架的咪唑环上引入支链的方式,得到了一系列对真菌具有极强抑菌能力的化合物,这一系列化合物对真菌具有高度选择性,并不具备广谱的抗细菌活性;本研究通过在化合物骨架的咪唑环上直接与苯环或芳杂环相连的方式,获得了较好的广谱抗细菌活性,其中化合物35q、35t和37e对革兰氏阳性菌和多药耐药的革兰氏阳性菌的抑菌效果尤为明显。通过本研究为此类抗菌药物的设计与优化提供了方法和理论依据。
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