富含二硫键的多肽活性高、选择性好,近年来在新药研发领域受到广泛关注。但二硫键在还原性试剂或二硫键异构酶存在的条件下易断裂,导致多肽活性丧失。将二硫键替换为稳定的硫醚键、二硒键、三唑桥等电子等排体为这一问题提供了解决方案。其中,二氨基二酸策略是合成二硫键替代多肽最有效的方法之一,它通过在多肽固相合成中嵌入含二硫键替代桥的二氨基二酸分子实现二硫键替代。该策略已被证实在多对二硫键的精准替代及大跨度（大于10氨基酸）二硫键的替代上具有显著优势。近期,含醚键、硫醚键和双碳桥的二氨基二酸分子已被开发出来。相关研究表明通过改变替代桥的结构可以对多肽衍生物的活性、选择性等进行调节。因此,为得到具有吸引力的多肽衍生物,发展新型二氨基二酸分子以丰富可使用的二硫键替代桥是有益的。本论文围绕二氨基二酸的骨架改造开展研究,成功发展了三种新型二氨基二酸,并通过多肽衍生物的高效获取证实了它们在二硫键替代的实用性。具体研究内容如下:1.通过青霉胺的巯基烷基化反应发展了两类偕二甲基修饰的硫醚键二氨基二酸,这是利用骨架修饰策略对二氨基二酸类型进行丰富的首个案例。为证实新型二氨基二酸进行二硫键替代的可行性,合成了催产素和芋螺毒素KⅢA的衍生物,圆二色谱分析表明催产素衍生物具有与母体相近的二级结构。此外,偕二甲基的空间位阻被发现可提高含硫醚键多肽衍生物的抗氧化能力。2.通过2-氮丙啶羧酸的选择性开环加成反应发展了一种骨架含乙二醇的二氨基二酸分子,用抑菌肽TPI-1衍生物的合成证实了其在二硫键替代的可行性,并通过二倍稀释法测定了衍生物对大肠杆菌的最小抑菌浓度,结果表明衍生物具有与天然多肽相近的生物活性。