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第一部分：非小细胞肺癌放疗后有症状放射性肺损伤的临床特点、治疗转归及其对后续放化疗的影响分析目的：分析非小细胞肺癌(NSCLC)患者放疗后发生有症状放射性肺损伤(SRILI)的临床特点、治疗、转归及其对后续放化疗耐受性的影响。方法：回顾分析医科院肿瘤医院2000～2007年间放疗的NSCLC患者治疗期间或随访中发生并在本院治疗的SRILI I临床症状、体征、影像及血液学改变,不同级别的治疗及转归特点,以及接受后续放化疗者SRILI是否复发或加重。SRILI经2名放疗科和1名影像科医生根据不良反应常见术语标准3.0版进行诊断和分级。在治疗转归分析中,若患者具有多个RILI阶段则划归不同分级分析。结果：81例SRILI患者纳入分析临床特点,其中2级35例、3级42例、4级0例、5级4例。自放疗开始SRILI症状出现时间中位数8.3周。SRILI症状主要为咳嗽(95%)、气短(69%)、发热(48%),最高体温中位数38.3℃。临床体征相对较少,常见为呼吸音粗糙(50%)。影像表现为放射野内肺实变、通气支气管征、斑片和条索影,少数出现在放射野外。血象改变为中性粒细胞比例稍高(中位数77.4%)。80例SRILI患者纳入分析治疗转归,按SRILI发展阶段累积计算,2、3、4、5级分别有49、46、1、4人次。87%的3级SRILI及部分伴发热的2级SRILI的治疗以激素为主,并预防应用一线抗生素。激素初始剂量范围为强的松当量20～66.7mg/d,中位有效剂量为强的松当量33.3mg/d,并逐步减量,治疗总时间中位数33d。65%患者激素敏感,32%激素依赖。2级SRILI31%进展为3级,3级SRILI9%发展至死亡。2级与3级SRILI分别有22例与15例发生在放疗中,均继续放疗到总剂量50-64Gy。发生SRILI后,2级与3级SRILI患者分别有18例及19例在SRILI发生后继续给予化疗,其中继续同步化疗者SRILI症状均加重(2级2例,3级3例),放疗后化疗者仅有2/16与3/16患者出现SRILI症状反复或加重(2级p=0.016,3级p=0.002)。继续化疗时SRILI症状已治愈者均未出现SRILI的反复(2级6例,3级11例),2、3级SRILI未愈即继续化疗者分别有5/12与5/8患者SRILI症状加重(2级p=0.026,3级p=0.001)。结论：SRILI出现在放疗开始后平均8.3周,临床特点表现为咳嗽、气短、发热、呼吸音粗糙,放射野内或少数野外实变、斑片、条索影,中性粒细胞比例稍高。3级SRILI治疗以激素为主,2级发热者可考虑使用激素,同时预防应用一线抗生素；激素治疗对SRILI有效,及时激素治疗后死亡率低。NSCLC患者发生SRILI后可以耐受继续放疗到至少总量50Gy,继续同步放化疗可能加重SRILI症状,SRILI治愈后可以耐受继续化疗。第二部分：放疗中血浆TGF-β1升高增加NSCLC患者SRILI危险性的前瞻性验证研究目的：验证我研究组前期报道的放疗中血浆转化生长因子β1(TGF-β1)水平升高增加NSCLC患者有症状放射性肺损伤(SRILI)发生危险性的结论。方法：前瞻性收集我科接受常规分割模式放疗的NSCLC患者,放疗前及放疗中(放疗4周左右)抗凝管采血冻存,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆中TGF-β1的含量。SRILI根据NCI-CTC3.0标准进行诊断和分级,评价终点为SRILI(≥2级RILI)。自放疗开始日期计算SRILI的发生时间,采用Cox回归模型分析SRILI发生的相关因素。结果：2007年5月至2012年3月共67例Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者纳入研究。14例患者接受了手术,56例患者接受了化疗,其中35例为同时放化疗。中位放疗剂量60Gy(范围31～71.5Gy),中位平均肺剂量(MLD)15.4Gy。18例患者发生SRILI,发生率26.9%。TGF-β1水平放疗中较疗前升高组SRILI发生率52.9%,降低组SRILI发生率18.0%,p=0.007。单因素分析显示放疗前1s用力呼气体积占预测值百分比(FEV1%),患肺V15,患肺V13,血浆中TGF-β1疗中较疗前是否升高与SRILI的发生相关(p值分别为0.015,0.014,0.014,0.007)。多因素分析显示血浆中TGF-β1疗中较疗前升高及FEV1%<63.2%为SRILI发生的独立危险因素(风险比=3.77,3.30；p=0.017,0.036)。结论：放疗中血浆TGF-β1水平较疗前升高增加NSCLC患者SRILI危险性的结论得到验证,可考虑将放疗中血浆TGF-β1升高作为SRILI的预测指标开始应用于临床。第三部分：疗前血浆VEGF对局部晚期NSCLC的预后作用目的：研究疗前血浆中血管内皮生长因子(VEGF)含量对局部晚期NSCLC的预后作用。方法：以根治为目的局部晚期NSCLC初治患者,入我科接受放射治疗或同步放化疗,此后定期随访至死亡；患者疗前抗凝管采血冻存,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆中VEGF的含量。评价终点为总生存,采用Cox回归模型分析总生存的相关因素。结果：2007年5月至2009年12月共49例NSCLC患者纳入研究。中位年龄60岁,中位放疗剂量60Gy(范围36-70Gy),41例患者接受了化疗,其中36例为同步放化疗。存活患者中位随访时间46.8月,全组中位总生存时间23.5月,1、2、3年总生存率分别为73.5%,46.9%,38.8%。血浆VEGF的检测分4批次进行,部分批次间结果差异显著,总体差异有趋势,χ2=6.908,p=0.075,VEGF的检测结果可能受标本保存时间的影响,r=-0.246,p=0.088。疗前血浆VEGF水平中位值55.7pg/ml(范围17.4-733.1pg/ml). VEGF水平>55.7pg/ml与≤55.7pg/ml两组患者的中位总生存时间分别为26.6和20.2月,但总生存没有明显差异,p=0.733。单因素分析显示单纯放疗(与放化疗比较)、放疗剂量<60Gy、N分期为N3、疗前LDH>186U/L、疗前CEA≥5ng/ml影响总生存(p=0.001～0.038),多因素分析单纯放疗(与放化疗比较)、放疗剂量<60Gy、N分期为N3、疗前LDH>186U/L是局部晚期NSCLC独立的不良预后因素(HR=5.13,3.89,3.20,3.34; p=0.002,0.008,0.015,0.009)。结论：本研究显示外周血VEGF与局部晚期NSCLC的预后无明显相关性,但由于研究的缺陷,暂不能得出外周血中VEGF是否是局部晚期NSCLC的预后因素的结论,进一步的研究需克服标本保存时间较长且存在较大差异、实验检测批间差异等干扰因素后再行设计良好的研究。