论文部分内容阅读
研究背景 白血病（leukemia）指骨髓在某个时期发生异常造血所导致的一组在形态学、细胞遗传学等具有异质性、单克隆性的恶性疾病。它是儿童时期最常见的恶性疾病,约占15岁以下儿童恶性肿瘤的25%～30%,国内外流行病学研究资料表明,儿童白血病发病率约为（3～4）/10万,其中,急性白血病（acute leukemia,AL）发病率最高,约占90%～95%。以急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）最多见,发病率约占75%～85%[1]。随着免疫分型、基因学等诊断技术水平的不断提高,白血病的发病机制和病因也越来越明确。既往研究表明,儿童白血病可能的病因包括遗传因素、感染因素、环境因素、胎内起源、生活方式及某些血液病间的相互转化等。目前,因新抗肿瘤药物的不断研发、化疗方案的不断改进,ALL预后得到显著改善。完全缓解（complete relapse CR）率可达95%以上,5年无病生存（event free survival EFS）率可达80%～90%,现在的治疗,已不是单纯的获得缓解,而是要长期存活,最终达到治愈的目标,其中,药物治疗仍是新发白血病患儿的首选治疗方法[2]。门冬酰胺酶（asparaginase,ASP）制剂在临床中使用至今已有50多年历史[3],近来更是备受关注,其贯穿ALL化疗的整个过程,对患儿的长期无病生存、预防复发、改善预后起关键作用。自应用至今,门冬酰胺酶经过不同的实践历程,使儿童急性淋巴细胞白血病成为可治愈的恶性血液系统疾病,并成为联合化疗的关键药物之一[4]。研究目的 分析门冬酰胺酶相关性胰腺炎（asparaginase-associated pancreatitis,AAP）的临床特征及危险因素,比较培门冬酶（pegasparaginase,PEG-Asp）、左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase,L-Asp）和PEG+L-Asp两者联合应用在急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）化疗过程中并发急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）时所处的化疗阶段及相关实验室检查的差异,为预测门冬酰胺酶导致胰腺炎的发病风险和相关毒副作用,及时采取有效措施提供参考,以降低胰腺炎的发病率,改善临床预后。资料与方法 回顾性总结和分析南方医科大学南方医院儿科2015年1月至2018年6月,确诊急性淋巴细胞白血病并使用门冬酰胺酶方案化疗,发生胰腺炎的39例患儿的临床特点、血液学和影像学检查及危险因素。以同时期,同年龄段发病并于我院确诊急性淋巴细胞白血病,使用CCCG-ALL2015方案化疗但未并发胰腺炎患儿共223例为观察组,通过多因素分析进行发生率的比较。另外,为对比研究不同类型门冬酰胺酶的临床特征及发病时间,选取2011年1月至2018年6月期间采用任何化疗下发生AAP患者43例,分成PEG组,L-Asp组及PEG+L-Asp联合用药三组进行对比,其中PEG组30例,L-Asp组5例,PEG+L-Asp 组 8 例。研究结果 门冬酰胺酶诱发急性胰腺炎的发生率为14.9%,临床表现中有腹痛和（或）腹胀39例,恶心和（或）呕吐16例,发热26例,粒细胞缺乏37例,休克8例,合并败血症15例,主要为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等G-菌感染,电解质紊乱主要表现为低钠、低钙、低镁血症,肝功能异常34例,主要表现为肝酶升高27例,低白蛋白血症43例,高胆红素血症17例,以直接胆红素为主,凝血功能异常38例,主要表现为APTT延长29例,纤维蛋白原降低37例,D-二聚体升高35例,4例未查。首发症状中主要为腹痛。单因素分析中,性别、年龄、体重指数、肝脾大小、乳酸脱氢酶、骨髓中幼稚细胞计数、免疫分型（B和T）、外周血白细胞计数等差异均无统计学意义（P＞0.05）,胰腺炎组发病的中位年龄6.1岁,观察组中位年龄4.7岁。危险度分层中,标危较中、高危发病率低,差异具有统计学意义（P=0.001）,中、高危组间比较无差异。三组间发热、腹痛和（或）腹胀、恶心和（或）呕吐、血常规是否中性粒细胞数缺乏（中性粒细胞计数＜0.5×109/L）,血生化C反应蛋白（CRP）、凝血功能、肝功、脂肪酶、血清淀粉酶等比较无差异。多因素分析中,发生AP时三组间血浆D二聚体（P=0.015）、首次使用门冬酰胺酶至发生胰腺炎的时间（P=0.001）及发生胰腺炎时所处的化疗阶段（P=0.002）差异有统计学意义。研究结论（1）急性淋巴细胞白血病患儿危险度分层中,低危组胰腺炎的发生率均比中、高危组发生率低,而中、高危组间发病无差异。（2）发生AP时,单独使用L-ASP组D-二聚体的值较单独使用PEG-ASP及两者联合使用者较高,L-ASP更易发生凝血功能异常。（3）首次使用ASP制剂至发生AP的时间,联合使用组发病时间比两者分别单独使用时间较长,可见根据是否过敏或血清脂肪酶稍偏高的情况,改用ASP制剂有一定的优势。（4）发生AP的化疗阶段中,联合使用组多处于间期+再诱导阶段,单独用药组均发生于诱导缓解阶段。