恶性肿瘤是当前威胁人类生命的头号杀手。近几十年来,纳米医学的蓬勃发展为癌症的治疗提供了新的方法和途径。纳米药物具有诸多优势,例如提高药物溶解性、延长血液循环时间、增加肿瘤部位的药物富集和滞留、减少药物毒副作用等。然而,小分子化学药物、大分子蛋白质药物的高效包载、胞内递送以及肿瘤特异性释放仍然面临着诸多挑战,例如:(1)小分子化疗药物疏水性强,纳米载体的载药量和包封率往往不够理想;(2)不同的化疗药物具有不同的理化性质,其药代动力学和生物分布也不尽相同,如何实现不同药物的高载药量联合包载和药物配比的精准调控也是目前面临的一大难题;(3)蛋白类药物体内不稳定,分子量和等电点差异大,无法透过细胞膜进入细胞,因此亟待开发通用的递送载体实现不同蛋白类药物的高效包载和胞内递送;(4)药物释放缺乏选择性,难以实现病灶组织、病灶细胞中的精准、定点释放,无法充分发挥药物功效,易造成非特异性毒副作用。本论文针对上述关键问题,通过向高分子递送载体和药物分子间引入多重相互作用,实现化学药物/蛋白药物的高效、稳定包载和肿瘤细胞内选择性释放,显著提升药物的体内外抗肿瘤功效。本文第一章对传统抗肿瘤药物(化疗药物与蛋白类药物)、纳米药物、响应型纳米药物载体及蛋白递送体系的相关现状进行概述。本文第二章发展了疏水嵌段侧链末端含有苯硼酸的两亲性纳米胶束,通过聚合物上苯硼酸基团与化学药物上氨基间的供体-受体配位作用实现阿霉素(DOX)和伊立替康(IR)的超高载药量和组分精准可控的联合负载,用于癌症的协同治疗。该共载药纳米胶束粒径可控(30-40 nrn),DOX和IR载药量高(高达50%)、包封率高(大于95%),两种药物含量精准可调。在肿瘤细胞内高水平活性氧自由基(ROS,100 μM H2O2)刺激下苯硼酸基团被氧化,疏水嵌段转变为亲水性,纳米胶束解离,从而快速、特异性地释放药物。小鼠Lewis肺癌细胞和体内Lewis肺癌模型中,共载药胶束具有优异的协同抗肿瘤功效和较低的全身毒性。本文第三章发展了磷酸化修饰的蛋白质前药和胍基修饰的α-螺旋阳离子聚多肽(LPP),利用聚多肽与蛋白质前药间的电荷作用和盐桥作用构建纳米复合物,实现蛋白质药物的高效包载和胞内递送,用于蛋白质抗肿瘤治疗。利用苯硼酸和ATP对蛋白质的赖氨酸残基进行修饰,获得磷酸化的蛋白质并增加表面负电荷密度。磷酸化的蛋白质与LPP通过静电及盐桥相互作用自组装成稳定的、粒径为100-200 nm的纳米复合物。LPP的α-螺旋结构以及阳离子性质可显著促进蛋白质的跨膜细胞摄取,其细胞摄取效率比游离蛋白质提高约23倍。在肿瘤细胞的酸性环境和高浓度H2O2(100μM)刺激下,蛋白质表面的苯硼酸及ATP基团脱落、蛋白质活性可逆恢复。该策略可实现不同分子量、等电点蛋白质(RNase、BSA和Cytochrome C)的可逆修饰,并经LPP介导实现高效的胞内递送。以RNase为模型蛋白,在多种肿瘤细胞(MCF-7、B16F10、HeLa)中具有优异的体外抗肿瘤功效,同时经瘤内注射后在小鼠黑色素瘤模型中具有良好的抑瘤功效。第四章对本文的工作进行总结,并提出了需继续开展的研究。