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肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL，tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，简称TRAIL）能特异性地诱导多种肿瘤细胞，包括大肠、肺、乳腺、中枢神经系统、血液、肝、肾和恶性黑色素瘤等肿瘤细胞凋亡，而对大多数的正常细胞几乎没有毒性。然而也存在一些细胞系对TRAIL不敏感，如乳腺癌MCF-7细胞，因此限制了TRAIL用于肿瘤治疗的范围。这些肿瘤细胞对TRAIL不敏感性的分子机制是什么尚不清楚。 我们实验室在以往研究中，采用差减杂交的方法，分析了人T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat经rsTRAIL处理前后细胞内基因表达的变化，发现erbin的mRNA表达水平显著降低。Erbin，是LAP（LRR和PDZ）家族的新成员，其分子中包括氨基端的16个富含亮氨酸的重复序列以及羧基端的PDZ（最早在PSD-95／SAP、Discs-large、Zo-1蛋白中被发现，故用三个蛋白质开头字母缩写表示）结构域，这两种结构域均可与其它蛋白结合。Erbin最早是作为ErbB2结合蛋白被发现，随后又找到了一些Erbin的结合蛋白，如紧密连接成分p0071，δ-catenin和ARCVS，以及半桥粒成分β4-integrin和类天疱疮抗原1等。Erbin在细胞内还扮演许多重要的角色。在PC12细胞中，Erbin的LRR结构域选择性地与突变激活的Ras结合，从而阻断其与Raf-1的联系，导致这条信号通路被抑制。因此，Erbin不仅能定位受体和传递细胞刺激信号，而且参与建立并维持细胞与细胞、细胞与基底膜之间的粘合。进一步研究Erbin在信号通路中的作用对于我们理解细胞的体内平衡及癌变有重要的意义。 本研究以对TRAIL敏感和不敏感的乳腺癌细胞株（MDA-MB-231和MCF-7）为模型，比较其敏感性不同的分子机制，分析MCF-7细胞的耐药机理。首先通过阻断细胞内几条主要的存活通路（PKC，MAPK，PI3K）来改变细胞对rsTRAIL的敏感性，结果表明，在对rsTRAIL敏感的MD-MB-231细胞中，阻断以上三条存活通路都不增加MDA-MB-231细胞对rsTRAIL的敏感性。但在对rsTRAIL不敏感的MCF-7细胞中，用rottlerin抑制PKCδ能够增加rsTRAIL诱导的MCF-7细胞凋亡，而用MEK1／2抑制剂阻断MAPK途径或用Ly294002阻断PI3K途径都不能增加MCF-7细胞对rsTRAIL的敏感性。提示PKCδ信号通路可能是阻碍MCF-7细胞对rsTRAIL敏感性的重要因