【摘 要】
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全球哮喘患者人数逐年递增,气管平滑肌的异常收缩是哮喘显著的病理特征之一。哮喘目前还无法得到根治,西药治疗是哮喘主要的临床治疗方法。目前常用的治疗药物都具有一定副作用,且长期使用这些药物会使机体产生耐药性从而降低药物的治疗效果。部分哮喘患者的病情使用常规治疗药物无法得到较好的控制,因此开发新药对于哮喘治疗具有重要意义。分子靶向药和中药对哮喘都有较好的治疗效果。经前期预实验筛选,我们发现Vandeta
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全球哮喘患者人数逐年递增,气管平滑肌的异常收缩是哮喘显著的病理特征之一。哮喘目前还无法得到根治,西药治疗是哮喘主要的临床治疗方法。目前常用的治疗药物都具有一定副作用,且长期使用这些药物会使机体产生耐药性从而降低药物的治疗效果。部分哮喘患者的病情使用常规治疗药物无法得到较好的控制,因此开发新药对于哮喘治疗具有重要意义。分子靶向药和中药对哮喘都有较好的治疗效果。经前期预实验筛选,我们发现Vandetanib和白茅根提取物都可分别舒张收缩的小鼠气管平滑肌。Vandetanib是一种VEGFR2抑制剂,也是一种治疗晚期甲状腺髓样癌的药物。VEGF是一种与哮喘发生密切相关的因子,它需要与VEGFR特异性结合从而发挥其相关的生物学作用。白茅根(Rhizoma imperatae)是一种常见的中药,其活性成分具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节等药理作用,它已经在治疗恶性肿瘤、慢性肝炎、过敏性皮炎中得到应用。但关于Vandetanib或白茅根是否在哮喘的治疗起一定的作用,目前尚未有相关的报道。因此,本文选择了分子靶向药物-Vandetanib和中药-白茅根作为研究对象,分别探究其舒张气管平滑肌的机理及对哮喘的影响,以期为开发哮喘治疗新药物提供思路和依据。本论文的第一部分为探究Vandetanib舒张异常收缩的气管平滑肌的机理。在组织水平上,通过张力换能实验检测Vandetanib对小鼠气管环张力的影响。在细胞水平上,进行膜片钳实验记录急性分离的气管平滑肌细胞上离子通道电流来反映Vandetanib对离子通道的影响。结果表明:Vandetanib通过影响VDLCC、NSCC、BK通道,NCX等离子通道的开放,降低胞内钙离子浓度,从而舒张气管平滑肌。在活体水平上,构建哮喘模型小鼠,进行气道高反应性检测、组织学观察、病理学切片观察、离体气管环张力检测以及RT-PCR等一系列实验,实验结果表明:Vandetanib可以降低哮喘小鼠的呼吸阻力(Rrs),降低哮喘小鼠离体气管环的张力、减轻哮喘小鼠的气道炎症,降低炎症因子如IL-4、TNF的表达水平。本论文第二部分为探究白茅根乙酸乙酯部提取物舒张异常收缩的气管平滑肌的机理。我们在细胞水平、组织水平和活体水平上设计一系列实验来探究其作用机理。实验结果表明:白茅根乙酸乙酯部提取物(ethyl acetate extracts from Rhizoma imperate,EAERI)可通过阻断VDLCC和NSCC使得胞内钙离子浓度降低,从而舒张预收缩的气管平滑肌。另外,在活体水平上,我们也发现EAERI可降低由ACh诱导的小鼠呼吸阻力的升高。综上所述,Vandetanib和EAERI都可舒张预收缩的小鼠离体气管环;都可通过影响VDLCC,NSCC等离子通道来降低胞内钙离子浓度,从而舒张气管平滑肌;都可降低小鼠的呼吸阻力(Rrs),减轻小鼠哮喘相关的一些症状。实验结果提示:它们都有潜力用于治疗哮喘,但具体作用机理还有待进一步探究。本论文为开发哮喘治疗新药物提供了研究思路和数据支撑。
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