ROS响应型智能药物传递系统的设计与构建

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癌症是威胁全球人类生命的最大杀手之一,是当前医学研究领域所面临的一个重大挑战。化疗是一种常用的癌症治疗方法之一,主要是利用抗癌药物摧毁和消除癌细胞来达到治疗的目的。然而化学治疗在临床治疗上却显示出耐药性、化学毒性等缺点,导致单功能的纳米药物载体传递系统已经不足以满足肿瘤治疗的需要,因此开发一种可以有效克服化学治疗过程中耐药性的多功能/多模式协同的智能纳米药物传递系统似乎是一个不错的选择。大量的证据表明:与正常的体细胞相比,抗氧化酶的不足导致癌细胞缺乏足够的活性氧清除能力而无法维持氧化还原平衡稳态,从而导致癌细胞具有更高水平的一类高活性的含氧化学物质——活性氧(ROS)。基于ROS在疾病部位异常增加的生理变化,一方面,可以利用肿瘤组织处的高水平的活性氧的异常生理环境变化来开发具有ROS刺激响应的智能纳米药物传递系统用于癌症的特异性治疗。另一方面,在癌细胞内过量累积的高活性ROS会形成氧化应激,从而引发蛋白质和核酸的氧化、DNA损伤,甚至细胞死亡。在此基础上,如果能够设计一种多功能纳米药物传递系统,一方面,可以利用肿瘤组织处大量累积的ROS实现刺激响应释放封装的抗癌药物。另一方面,还可以通过促进ROS生成或减少ROS清除剂来破坏细胞内氧化还原稳态,有效放大细胞内的氧化应激,进行肿瘤的氧化治疗。那么肿瘤的治疗效果将通过这种化学治疗与氧化治疗结合的治疗机制得到提高。基于上述理念,我们提出了以下方案:(1)我们利用含有芳基硼酸酯的材料制备了具有ROS敏感的有机硅纳米药物载体。在肿瘤组织过度表达的ROS环境下,芳基硼酸酯键发生断裂,导致有机硅纳米粒子结构遭到破坏并被降解为小分子,并伴随着抗癌药物的释放。这种ROS刺激响应型纳米药物载体能实现抗癌药物的精准投放,提高化疗效率。(2)在具有ROS敏感的纳米粒子上,进一步接枝了羧基二茂铁,制备了一种可以实现化学治疗和氧化治疗协同作用的纳米药物载体。在ROS环境下,含有芳基硼酸酯键的有机硅纳米粒子被降解为小分子导致抗癌药物的释放;另外,纳米药物载体表面接枝的羧基二茂铁在与细胞内的H2O2接触时,会通过芬顿反应将H2O2转化成活性更高的羟基自由基(·OH),而高活性的羟基自由基(·OH)会对脂类、蛋白质和DNA造成氧化损伤从而导致细胞死亡。在此,我们不仅可以利用ROS敏感型有机硅纳米粒子实现抗癌药物的精准释放,而且还利用了有机硅纳米粒子上接枝的羧基二茂铁诱导肿瘤部位异常增加的ROS转化生成·OH),增强了抗癌效果并且降低了全身毒性。这一特异性刺激响应机制将有望实现化学治疗与氧化治疗的协同作用,解决传统化学治疗过程中无法避免的耐药性问题,提高肿瘤治疗效果。
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