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真核生物转录过程受到来自转录调控网络、染色质状态和细胞核结构三个层面的调控。这种系统而且复杂的调控机制使得多细胞生物中具有同样基因组的不同细胞类型具有不同的细胞表型。大量研究表明转录因子、RNA调控分子、染色质修饰和核内染色质结构均参与转录调控并共同决定了细胞特异的转录组,从而决定了特异的细胞表型。研究细胞特异的转录组对于系统理解多细胞生物中的转录调控机制具有重要意义。在此框架下,我们的研究工作集中在两个最基础的问题上。
研究细胞特异的转录组,需要高效、准确的转录组检测手段。大规模转录组测序逐渐开始成为研究转录组的最可靠方法。为此,我们建立了转录组抽样统计模型,为转录组测序提供了必要的理论框架。利用一组人体胚胎干细胞LongSAGE数据进行的大量评估及比较表明:转录组内转录本的相对丰度服从generalized inverse Gaussian分布,据此建立的generalized inverse Gaussian-Poisson(GIGP)混合概率模型能够很好地拟和实验数据,真实地描述转录组测序的随机抽样过程。利用该模型可以对转录组复杂度,转录组抽样曲线等参数进行估计和预测。基于贝叶斯统计理论,我们还推导了相对丰度后验分布用于根据抽样频率估计转录本的真实相对丰度,以及抽样频率预测分布用于基因差异表达的假设检验。
基于人体EST数据,我们系统分析了基因表达的组织特异性与基因结构、进化选择、起源时间、启动子结构、表型决定性、基因组冗余性、网络连接性、复制时间、染色质开放性以及人体胚胎干细胞内启动子组蛋白修饰等性质间的关联性。研究表明:广泛表达基因具有相对松散的基因结构;在进化上,具有较为古老的起源,其编码区和核心启动子均受到负选择具有较强的序列保守性;在启动子结构上,大多数广泛表达基因的核心启动子位于CpG岛内,而大多数特异表达基因的核心启动子内既没有CpG岛也没有TATA元件;广泛表达基因具有较强的表型决定性,倾向于在基因组上单拷贝,并且在蛋白互作网络中充当中心结点的角色;在人体胚胎干细胞中,广泛表达基因的启动子倾向于带有组蛋白H3K4me3修饰,而组织特异表达基因倾向于带有H3K27me3修饰。上述结果表明在多细胞生物中基因表达的组织特异性受到复杂的系统调控,与基因很多方面的性质存在关联性,这些研究对于理解多细胞生物中的基因表达调控具有重要意义。