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我国糖尿病的发病率在逐年增加,目前糖尿病患者已达4000万左右。糖尿病患者中约有30-40%并发糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN),它是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一,也是导致终末期肾功能衰竭和糖尿病患者死亡的主要原因。
DN发病机制复杂,至今还未完全明了。既往研究认为,高血糖引起的血流动力学改变和糖脂代谢紊乱引起的一系列异常是造成肾脏结构、功能损伤,最终导致肾小球硬化的主要原因。肾小球内皮细胞、系膜细胞是上述损伤因素的靶细胞。此外,血管紧张素Ⅱ、细胞因子、氧化应激、炎症反应等多种因素均参与DN中肾脏固有细胞的损伤过程。
肾小球上皮细胞,即足细胞,是近年来人们认识的具有独特的生物学特性和生理功能的肾小球固有细胞,它是肾小球滤过屏障的重要组成部分,其损伤或丢失是蛋白尿产生和肾小球硬化的重要原因。足细胞损伤在局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病等多种以蛋白尿为主要临床表现的肾小球疾病中均存在,其中包括DN。研究表明,糖尿病患者在出现微量白蛋白尿以及明显肾脏组织学异常之前,足细胞结构和功能就可以发生异常改变,说明足细胞病变并不完全是DN蛋白尿的继发性改变,因此,有学者称DN为一种“足细胞病”。
DN一旦出现临床显性蛋白尿,则往往缺乏有效方法制止其发展,大多数病人数年后转入慢性肾功能衰竭。因此,深入开展DN发病机制的研究,探讨影响DN预后的相关因素,将为DN采取有效的治疗措施提供重要的理论依据,具有重要的临床意义。本研究以足细胞为切入点,通过对长期随访观察的DN患者临床病理资料分析,探讨足细胞损伤相关因素,及其与肾功能预后的关系。本研究分析2型DN患者肾小球足细胞损伤特点、影响因素及其与肾功能预后的关系。本研究回顾性分析了经肾穿刺活检明确诊断并随访3年以上的2型糖尿病肾病患者24例,收集其临床、病理资料。采用间接免疫荧光双套色方法对患者肾活检组织进行足细胞标志物GLEPP1和Ⅳ型胶原a3链的染色,激光共聚焦显微镜采集图像,对肾小球足细胞进行密度定量并与临床指标进行相关分析。详细记载随访过程中患者体重、血糖、血脂、肾功能变化情况,根据血肌酐水平和Cockroft—Gault公式计算出肾小球滤过率(GFR)变化情况。
结果显示,24例DN患者平均年龄49.8±11.7岁,糖尿病病程83.4±58.2月,平均蛋白尿水平2.5±2.9(0.11~7)g/24h,血肌酐水平为118.0±85.4(38~146)umol/L。DN患者足细胞密度较正常对照组明显减少(7.5±3.8%vs 21.3±1.64%,p<0.01)。表现为肾小球结节样病变的DN患者足细胞密度较肾小球系膜增生性病变者减少的更为明显(p<0.05)。肾活检时临床及病理资料相关分析显示,足细胞密度的减少与BMI、总胆固醇水平的增加有相关关系(r=—0.486,p<0.05:r=—0.438,p<0.05),长期血糖控制不佳者(糖化血红蛋白>7%)足细胞密度减少的更为明显(p<0.05)。此外,足细胞密度与蛋白尿水平显著相关(r=—0.629,p<0.01),进一步多重回归分析显示,足细胞密度减少是蛋白尿增加的独立危险因素,并且与肾小球硬化和间质纤维化的程度相关。根据随访中肾功能变化情况将24例患者分为肾功能稳定(n=7)和肾功能恶化组(n=17),随访起始点及1年、2年、3年时两组间平均动脉压、空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯水平均无明显差别(p>0.05),但随访起始点足细胞密度在两组间有明显差别[(6.5±3.8)vs(9.8±3.0)%,p<0.05],足细胞密度降低者其肾功能预后差,且足细胞密度比正常范围降低>50%的患者长期随访中发生肾功能恶化的比例明显高于足细胞密度降低<50%的患者(p<0.05)。对随访中肾小球滤过率功能(以肌酐清除率Ccr表示)进行线性回归分析,以回归系数代表随访过程中肾功能变化的斜率,反映肾功能恶化的速率,其中肾活检时足细胞密度与随访期间肾功能的恶化速率有相关关系(r=0.424,p<0.05)。此外,糖尿病病程(r=—0.614,p=0.026)、蛋白尿(r=—0.668,p=0.009)、尿中大分子物质C3(r=—0.537,p=0.048)、α 2-M(r=—0.717,p=0.004)、间质纤维化(r=—0.538,p=0.036)均与肾功能的恶化速率相关。
研究结果表明,DN状态下血糖、血脂代谢异常是足细胞损伤的相关因素。足细胞损伤参与DN肾脏疾病进展的过程,足细胞密度的减低与DN蛋白尿的产生密切相关,并且参与了肾组织慢性化病变的形成。长期随访观察,早期足细胞损伤程度与DN肾功能预后密切相关。因此,足细胞损伤指标对评判DN患者病情轻重和预后有重要价值。