鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii，AB）具有强大的获得性耐药的能力，耐药的 AB已成为我国院内感染尤其是医院获得性肺炎（Hospital acquired pneumonia，HAP）的重要致病菌。我国监测网数据显示，AB耐药情况严重，对亚胺培南的耐药率在50％以上，泛耐药鲍曼不动杆菌（Extensively drug-resistant Acinetobacter baumanii，XDRAB）的出现使临床上面临无药可用的境地。替加环素是一类新型甘氨酰环素类抗菌药物，体外药敏实验显示替加环素对XDRAB的敏感性依然较高，因此替加环素是抗XDRAB的可选药物。然而，目前替加环素治疗XDRAB感染HAP的疗效结果仍具争议，故替加环素暂时还未被FDA批准用于治疗 HAP。　　因此，本研究的目的是：评价替加环素治疗 XDRAB引起的HAP的药代动力学和药效学（PK/PD）特点，再结合体外的细菌MIC数据，以优化患者的给药剂量，为临床合理用药，增加替加环素新的适应症提供理论依据。本研究的主要内容包含以下三部分：1、替加环素联合舒巴坦对泛耐药鲍曼不动杆菌体外抗菌活性研究；2、替加环素联合舒巴坦钠治疗泛耐药鲍曼不动杆菌HAP的临床研究；3、治疗泛耐药鲍曼不动杆菌HAP的替加环素PK/PD研究。　　第一部分：替加环素联合舒巴坦对泛耐药鲍曼不动杆菌体外抗菌活性研究　　目的：探讨替加环素联合舒巴坦钠对XDRAB的体外协同抗菌作用。　　方法：应用微量肉汤稀释法分别测定替加环素、舒巴坦钠对XDRAB的最低抑菌浓度(MIC)；应用棋盘法测定替加环素联合舒巴坦钠对20株XDRAB的MIC，计算抑菌指数（FICI）并与单用MIC进行比较。　　结果：替加环素与舒巴坦钠联合用药能够显著降低各自的 MIC，其中表现协同作用有25.0%（5/20），部分协同作用为35.0%(7/20)，相加作用为20.0%(4/20)，无关作用为20.0%(4/20)，拮抗作用为0，两药联合应用后对80%的XDRAB有增强抗菌活性的作用。　　结论：替加环素与舒巴坦钠的联合对大部分XDRAB具有协同和叠加作用，无拮抗作用，且比替加环素单用时有更好的体外抗菌活性。　　第二部分：替加环素联合舒巴坦钠治疗泛耐药鲍曼不动杆菌HAP的临床研究　　目的：评价替加环素联合舒巴坦钠治疗XDRAB引起的HAP的临床疗效，病原学疗效和安全性。　　方法：我院2014年6月至2015年12月间XDRAB感染HAP的38例患者作为研究对象，其中接受替加环素联合舒巴坦钠治疗的20例作为试验组，接受亚胺培南钠/西司他丁钠联合舒巴坦钠治疗的18例作为对照组。通过观察两组治疗前后的影像学结果、体温（T）、白细胞计数（WBC）和降钙素原（PCT）评价抗菌药物的临床疗效，比较2组患者的微生物清除率、平均住院时间、30 d病死率及不良反应发生率。　　结果：试验组与对照组的临床有效率分别为70.00%和50.00%，微生物清除率分别为60.00%和44.44%，差异均有统计学意义（P＜0.05）；试验组30d病死率和平均住院时间分别为15.00%和28.24d，均显著低于对照组的33.33%和37.13d（P＜0.05）。两组患者的不良反应发生率没有显著差异（P＞0.05）。体内、体外疗效比较发现，联合方案对细菌体外协同组的临床疗效和病原学疗效更好，与体外不协同组比较有显著性差异（P＜0.05）。试验组MIC≤2μg·mL-1时临床有效率和微生物清除率分别为84.61%和76.92，均显著高于 MIC＞2μg·mL-1的42.86%和28.57%（ P＜0.05），30d病死率和平均住院时间显著降低（15.38%VS42.86%和26.11dVS38.03d）（P＜0.05）；患者APACHE II评分≤15时，试验组临床有效率和微生物清除率分别为87.50%和75.00%，均显著高于APACHE II评分＞15时的58.33%和50.00%（P＜0.05），30d病死率和平均住院时间显著降低（12.50%VS33.33%和25.46dVS37.13d）（P＜0.05）。　　结论：替加环素联合舒巴坦钠治疗XDRAB引起的HAP的临床疗效优于亚胺培南西司他丁钠联合舒巴坦钠方案；其临床疗效与替加环素的 MIC值、患者所患疾病的严重程度及两药联合对病原菌的协同作用有关。　　第三部分：治疗泛耐药鲍曼不动杆菌HAP的替加环素PK/PD研究　　目的：建立HPLC-MS/MS法测定人血清替加环素浓度，研究HAP患者应用替加环素治疗XDRAB感染的药代动力学特点，结合患者分离菌的MIC值，分析替加环素在HAP患者的PK/PD特性，为XDRAB感染HAP的治疗提供个体化用药参考。　　方法：色谱条件：色谱柱为Agilent Eclipse plus C8（4.6mm×100mm，5μm），流动相为甲醇-水（30:70，v/v，含0.005mol·L-1甲酸铵和0.25%甲酸），流速0.5mL·min-1，采用电喷雾电离源（ESI），以多反应监测（MRM）方式进行正离子检测。以[叔丁基-d9]替加环素为内标，将待测血清样品经氢氧化钠碱化后，加乙酸乙酯:二氯甲烷（4:1，v/v）提取，上清液经真空干燥，得到的残渣经流动相复溶后进样。用于定量分析的离子分别为替加环素m/z586.4→513.3和[叔丁基-d9]替加环素m/z595.4→514.3。10例XDRAB的HAP患者经知情同意纳入PK/PD研究，接受替加环素首剂100mg，继以50mg，q12h不少于7天，并于第1次以及第7次用药期间的给药前（0 h）和给药后0.25、0.75、1、1.25、2、3、4、6、12h和停药后24 h采集血样，测定替加环素血药浓度并应用DAS2.0计算PK参数。结合患者的PK参数和分离菌MIC，分别以替加环素fAUC0-24h/MIC≥0.9和fAUC0-24h/MIC≥0.35作为临床有效率和微生物清除率的PK/PD目标，综合评价患者fAUC0-24h/MIC值的达标率。　　结果：血清中替加环素的浓度在10～2000ng·mL-1的范围内线性关系良好， R2=0.9993，定量上限为2000ng·mL-1，定量下限为10ng·mL-1。低（300 ng·mL-1）、高（15000 ng·mL-1）浓度的替加环素和内标[叔丁基-d9]替加环素的基质效应因子为0.88~0.95，RSD为5.16~6.67%，基质效应良好。低（30 ng·mL-1）、中（500 ng·mL-1）和高（1500 ng·mL-1）浓度替加环素的提取回收率为70.04~88.52%，批内准确度为99.66~100.89%，精密度 CV为1.06~4.54%，批间准确度为99.82~100.99%，精密度CV为0.75~2.45%，符合规定。稳定性CV在1.27~5.32%，符合规定。替加环素达稳态水平时患者的药代动力学参数：Cmax为1217.13ng·mL-1、AUCss为4990.82ng·mL-1·h-1、AUC0-24h为7241.96ng·mL-1·h-1、Vd为133.70L、CL为5.95L·h-1、t1/2为14.94h。10例患者的PK/PD评价结果显示，fAUC0-24h/MIC≥0.9的患者有5例(50.00%)，其临床有效率为100.00%；fAUC0-24h/MIC≥0.35时的患者有8例(80.00%)，其微生物清除率为75.00%。　　结论：本研究建立的HPLC-MS/MS法测定人血清中替加环素样品处理简单，分析时间短，灵敏度高，可用于大样本的血药浓度检测以及开展 PK和 PK/PD研究。XDRAB感染HAP患者的PK参数与国外同类患者相似，受自身的病理、生理特点影响，与健康人不同。替加环素的 PK/PD与病原菌的敏感性有关，当fAUC0-24h/MIC≥0.9时或≥0.35时，预期可获得满意的临床和病原学疗效。