【摘 要】
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目的:研究中药单体雷公藤红素（CEL）及其纳米制剂HA-CEL-NPs在大鼠体内的血浆动力学、全组织分布动力学以及对肝脏代谢酶CYP450s的影响,并对二者的药代动力学行为和肝毒性进行比较和评价,为CEL的临床应用和新型制剂研发提供理论依据,助力传统中药的现代化研究。方法:建立血浆CEL的LC-MS/MS检测方法。大鼠腹腔注射CEL（1mg/kg）或其纳米制剂HA-CEL-NPs（1 mg/kg）
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目的:研究中药单体雷公藤红素（CEL）及其纳米制剂HA-CEL-NPs在大鼠体内的血浆动力学、全组织分布动力学以及对肝脏代谢酶CYP450s的影响,并对二者的药代动力学行为和肝毒性进行比较和评价,为CEL的临床应用和新型制剂研发提供理论依据,助力传统中药的现代化研究。方法:建立血浆CEL的LC-MS/MS检测方法。大鼠腹腔注射CEL（1mg/kg）或其纳米制剂HA-CEL-NPs（1 mg/kg）,系列时间点眼眶取血并进行药物浓度检测,建立m PBPK模型分析血浆中CEL的C-t关系,获取相关药动学参数。建立各组织CEL及其纳米制剂HA-CEL-NPs的LC-MS/MS检测方法。大鼠腹腔注射CEL（1 mg/kg）或其纳米制剂HA-CEL-NPs（1mg/kg）,系列时间点取心、肝、脾、肺、肾、脂肪、胃、小肠、肌肉、胰、睾丸和脑共12种组织,测定各组织的药物浓度,分析比较CEL在各组织中C-t曲线的曲线下面积（AUC）。大鼠颈静脉插管并24 h恒速给药CEL（54μg/h）达稳态,取上述12种组织和血浆,进行浓度测定并计算组织/血浆分配系数（Kp）。运用超滤法测定20、100、500 ng/ml三个浓度水平的CEL在大鼠的血浆蛋白结合率;并在以上三个浓度水平通过离体分离孵育法测定CEL大鼠的全血/血浆分配比（B/P）。基于上述参数,建立full-PBPK模型分析血浆及各组织CEL的C-t关系,获取相关药动学参数。建立可同时检测人肝微粒体（HLMs）中9种CYP450活性的LC-MS/MS方法（鸡尾酒法）,评价梯度浓度的CEL和HA-CEL-NPs（0.5、1、5、10、50、100、500μM）对CYP450s活性的影响。结果:用于检测血浆和各组织CEL的LC-MS/MS方法的专属性、线性、准确度、精密度、回收率和稳定性均符合要求。鸡尾酒法的专属性、线性、准确度、精密度也符合要求;测定的混合抑制剂对CYP450的半抑制浓度(IC50)与单个探针底物的IC50相关性高（R~2＞0.99）。CEL在大鼠腹腔注射时的吸收速率常数（Ka）为2.843/h,清除率（CL）为0.11 L/h,表观分布容积（V）为0.575 L,半衰期(t1/2)为3.63 h。CEL的组织C-t关系及组织/血浆分配系数Kp均显示,除脂肪组织外,CEL在其它组织中的浓度都经历了先上升后下降的过程,在0.5～1 h达到Cmax,8h后各组织药物基本消除完毕。CEL在肝脏中分布最多,有蓄积现象;其次为肺、肾、胰,在肌肉组织中分布最少。在大鼠,CEL的血浆蛋白结合率为78%,在20～500 ng/m L范围内未见饱和现象;CEL的B/P值为0.702。在所建立的CEL full-PBPK模型中,其对肝、肺、睾丸、脾、肾、心、小肠、胰、脂肪的C-t数据有较好的拟合度。但对于脑、肌肉和胃,拟合较差。与CEL比较,其纳米制剂HA-CEL-NPs腹腔注射后在血浆中的AUC显著升高,约为CEL的2.7倍,清除率CL从0.59±0.24 L/h/kg降至0.26±0.05 L/h/kg（P＜0.05）。Cmax从485.90±45.68μg/L增加到973.86±166.99μg/L（P＜0.01）。与CEL相比,给药HA-CEL-NPs后在肝脏、脾脏和脂肪中的AUC显著增加;而在肺、肾、肠、睾丸和心脏中AUC显著降低。HA-CEL-NPs对CYP450的抑制作用弱于CEL。CEL对HLMs中的9种主要CYP450均表现出抑制作用,而HA-CEL-NPs仅对CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6和CYP2D6表现出弱抑制作用,IC50分别为55.33、95.07、199.8和101.5μM。结论:CEL在大鼠腹腔注射时吸收较差,在肝脏有蓄积。CEL的纳米制剂HA-CEL-NPs生物利用提高、肝毒性降低,其他药代动力学行为也有所改善,有一定潜在开发价值。
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