糖尿病作为一种慢性疾病,对患者的工作和生活产生了极大的困扰。抑制α-葡萄糖苷酶活性可以有效控制血糖,是治疗糖尿病的一种有效方法。临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂,具有一定程度的副作用,筛选安全高效的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂正当其时。本论文利用分子对接技术,对3个系列小分子类似物进行初步虚拟筛选,测定了小分子类似物对酶活性的抑制效果。结合多种光谱分析手段,探究了 α-葡萄糖苷酶与小分子类似物的作用机制,运用分子对接技术研究了α-葡萄糖苷酶与小分子之间作用力类型。为设计α-葡萄糖苷酶抑制剂提供了新的思路。对筛选出的小分子进行癌细胞体外增殖抑制实验,研究小分子在癌细胞增殖抑制方面及抗糖尿病方面的双重功效。本论文主要内容如下:第一章为绪论,概述了筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂的意义,综述了小分子与蛋白酶相互作用的研究方法,确定了本文的选题思路和研究内容。第二章,采用分子对接技术,在40多种1,4-二氢吡啶类衍生物中,筛选出结合亲和力较好的7个有机小分子,并进行酶活性抑制实验,结果表明IC50值由低到高依次为:2m＜2p＜2k＜20＜2g＜1w。紫外光谱法与荧光光谱法结果表明7个小分子均使α-葡萄糖苷酶发生了相互作用,结合常数差异较大。同步及三维荧光光谱、圆二色光谱法的结果表明1,4-二氢吡啶类衍生物使α-葡萄糖苷酶的构象发生了变化,酪氨酸残基周围的微环境发生了改变。热力学参数及分子对接结果表明2m与α-葡萄糖苷酶之间主要作用力类型为疏水作用力,其他小分子与α-葡萄糖苷酶之间主要作用力类型为范德华力和氢键作用力。第三章,采用相同的实验方法,在33种2-亚胺基-1,3,4-噻二唑衍生物中,筛选出6个小分子,酶活性抑制实验表明4j和4u的IC50值分别为6.79 μM和9.35 μM,具有潜在抗糖尿病活性。光谱实验结果表明6个小分子均使α-葡萄糖苷酶发生荧光猝灭,2-亚胺基-1,3,4-噻二唑类衍生物改变了α-葡萄糖苷酶的二级构象。通过比较小分子与α-葡萄糖苷酶的结合常数,其结合能力从大到小的顺序为:4u＞4j＞4h＞4f＞4r＞4k,α-葡萄糖苷酶与4j、4u之间主要作用力类型为范德华力和氢键作用力。第四章,通过理论计算,我们从17种天然黄酮类化合物筛选出8个,并进行酶活性抑制实验,1d和1e的抑制效果最好,IC50分别为7.66μM和8.56 μM。8种天然黄酮类化合物与α-葡萄糖苷酶的结合常数顺序为:1e＞1d＞1b＞1c＞1f＞1a＞1g＞1h。热力学和分子对接结果表明1d、1e与蛋白酶以氢键或范德华力为主,1c与蛋白酶的作用力以氢键为主。第五章,研究了 3个系列小分子抑制剂对白血病细胞及肝癌细胞的增殖抑制活性,结果表明1,4-二氢吡啶类衍生物对人白血病细胞（K562）增殖抑制活性最佳,其次为天然黄酮类化合物,2-亚胺基-1,3,4-噻二唑衍生物的癌细胞增殖抑制活性表现一般。1,4-二氢吡啶类化合物2w和2m对人肝癌细胞（HepG2）的增殖具有一定的抑制效果,1g和1d两个黄酮类化合物对人肝癌细胞增殖抑制活性较好,其 IC50 分别为 3.92 μM、4.92 μM。