【摘 要】
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目的:神经病理性疼痛是一种以异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛为特征的慢性疾病,严重影响患者的健康和生活质量。迄今为止,对神经病理性疼痛仍缺乏有效的治疗方法。先前的研究表明,背角神经元中以囊泡核苷酸转运蛋白（Vesicular nucleotide transporter,VNUT）依赖的方式释放ATP是神经病理性疼痛的基础机制。近年来,人们对A型肉毒毒素在治疗疼痛性疾病（包括神经性疼痛）中的应用特
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目的:神经病理性疼痛是一种以异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛为特征的慢性疾病,严重影响患者的健康和生活质量。迄今为止,对神经病理性疼痛仍缺乏有效的治疗方法。先前的研究表明,背角神经元中以囊泡核苷酸转运蛋白（Vesicular nucleotide transporter,VNUT）依赖的方式释放ATP是神经病理性疼痛的基础机制。近年来,人们对A型肉毒毒素在治疗疼痛性疾病（包括神经性疼痛）中的应用特别感兴趣,然而,A型肉毒毒素镇痛效应与VNUT间的关系仍不明确。本研究的目的是探讨A型肉毒毒素在神经病理性疼痛中的抗伤害效应及其与VNUT间的相互作用关系。方法:选取雄性8周龄,体重200-220 g的SD大鼠构建坐骨神经慢性压迫性损伤模型（Chronic constriction injury of the sciatic nerve,CCI）来模拟神经病理性疼痛,使用Von Frey纤维丝测定大鼠后足的爪缩阈值（Paw withdraw threshold,PWT）以鉴定模型是否成功。待模型成功后鞘内注射A型肉毒毒素,同时评估A型肉毒毒素的镇痛效果。用蛋白免疫印迹法（Western Blot）和反转录酶-聚合酶链反应（Reverse transcriptionpolymerase chain reaction,RT-PCR）法检测大鼠脊髓组织中VNUT和突触小体相关蛋白-25（Synaptosomal-associated protein 25,SNAP-25）的表达变化。采用免疫荧光检测VNUT和SNAP-25在脊髓背角中表达以及分布情况。在PC12细胞中,通过A型肉毒毒素干预和慢病毒过表达SNAP-25的方式继续研究SNAP-25和VNUT的相互作用关系。为进一步验证大鼠脊髓中VNUT参与A型肉毒毒素的镇痛过程,使用慢病毒上调脊髓中VNUT的表达,观察其能否逆转或者阻断A型肉毒毒素的抗伤害效应。采用ATP检测试剂盒检测脊髓组织中ATP的含量。用Western Blot和RT-PCR法检测大鼠脊髓组织中嘌呤受体P2X4（Purine receptor P2X4,P2X4R）,P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase,P38MAPK）磷酸化P38丝裂原活化激酶（Phospho-p38-mitogen activated protein kinase,P-P38MAPK）,脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）和离子钙结合适配器分子1（Ionic calcium binding adapter molecule 1,Iba1）的表达水平,验证小胶质细胞P2X4R-BDNF通路是否参与A型肉毒毒素的镇痛过程。结果:CCI造模后3天,大鼠后足PWT值明显降低,并在7天后达到稳定（P＜0.0001）;鞘内注射0.1 U A型肉毒毒素显著提升大鼠后足PWT值（P＜0.05）,而0.01 U A型肉毒毒素没有镇痛效果。同假手术组对比,CCI造模诱导大鼠同侧脊髓中VNUT和SNAP-25表达升高（P＜0.05）,鞘内注射0.1 U A型肉毒毒素有效抑制了CCI诱导的同侧脊髓中VNUT和SNAP-25表达升高（P＜0.05）。免疫荧光结果显示,SNAP-25和VNUT都在造模同侧脊髓背角浅层有表达,两者在造模大鼠同侧脊髓背角共定位。在体外实验中,结果表明过表达SNAP-25可引起VNUT在PC12细胞中表达上调（P＜0.01）,而A型肉毒毒素可降低VNUT在PC12细胞的表达水平（P＜0.05）。鞘内注射A型肉毒毒素的CCI模型大鼠脊髓中过表达VNUT后,通过评估大鼠行为学结果,发现过表达VNUT有效逆转了A型肉毒毒素的抗伤害效应。ATP检测的结果表明A型肉毒毒素显著抑制CCI造模诱导脊髓中ATP含量增加（P＜0.0001）。综合蛋白免疫印迹和RT-PCR的结果表明鞘内注射0.1 U A型肉毒毒素能够显著抑制CCI诱导的大鼠同侧脊髓中P2X4R,P38MAPK,P-P38MAPK,BDNF和Iba1表达上调（P＜0.05）。结论:A型肉毒毒素通过调控大鼠脊髓中VNUT的表达在CCI诱导的神经病理性疼痛中发挥抗伤害效应,且小胶质细胞P2X4R-BDNF通路可能参与A型肉毒毒素的镇痛过程。
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