血脂异常主要包括血清总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）和甘油三酯（triglyceride,TG）升高或者高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）降低,是一种常见的慢性疾病,也是多种疾病重要而独立的危险因素,全球不同地区的血脂异常患病率存在差异但总体处于较高的水平。因此,了解血脂水平升高的原因,对于有效防治脂代谢异常、降低相关疾病负担、提高生活质量等均具有非常重要的公共卫生意义。观察性研究显示,甲状腺功能减退症是导致血脂异常的一个重要的危险因素,甲状腺功能状态与脂代谢密切相关,但是这些流行病学研究的方法不一、样本量不同,研究结果存在一定的差异性,而且观察性研究易受到测量误差、混杂因素和反向因果关联的影响,难以确定甲状腺功能与脂代谢相关指标之间是否存在因果关系。孟德尔随机化（Mendelianrandomization,MR）方法的提出为在观察性研究中进行因果推断提供了新思路。本研究使用来自欧洲人群的大规模全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）汇总数据进行了 MR、遗传相关性和共定位的联合分析,旨在探讨甲状腺功能与脂代谢相关指标之间的因果关系。甲状腺功能指标包括正常范围内的游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、正常范围内的促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、甲减和甲亢,GWAS汇总数据来源于甲状腺组学联盟。脂代谢相关指标包括HDL-C、LDL-C、TC、TG、载脂蛋白 A1（apolipoprotein A1,ApoA1）、载脂蛋白 B（apolipoprotein B,ApoB）和脂蛋白 A（lipoprotein A,Lp（a））高胆固醇血症,其中HDL-C、LDL-C、TC和TG的数据来源于全球脂质组学联盟,ApoA1、ApoB、Lp（a）和高胆固醇血症的数据来源于英国生物银行。在分析策略上,本研究共使用七种基于不同建模假设的MR方法以验证结果的一致性;遗传相关性分析从整体上判断两个复杂性状是否具有相似的遗传结构、是否存在基因多效性,以排除基因多效性可能对MR造成的影响;共定位分析检验两个性状在给定基因区域内是否存在共享的因果遗传变异,以排除由于SNP间的连锁不平衡关系导致的遗传混杂。本研究不仅为实际数据分析中如何使用基因组学数据对复杂性状进行更全面的病因学探索提供了新思路和新型分析策略,也为临床工作中脂代谢异常的预防提供了有效的干预策略和指导方向。研究结果:1.遗传相关性分析显示,甲状腺功能与脂代谢相关指标之间不存在显著的遗传相关性,整体来看,甲状腺功能与脂代谢相关指标之间存在基因多效性的可能性较小。2.MR结果显示,正常FT4与LDL-C、TC和ApoB存在负向因果关系,正常TSH与LDL-C、TC和高胆固醇血症存在正向因果关系,未发现甲减及甲亢与各项脂代谢相关指标之间存在显著的因果关系,反向MR的结果显示脂代谢相关指标对甲状腺功能不存在反向关联。本研究通过使用多种MR方法以尽可能降低模型假设违背对结果的影响,多种方法均得到了一致的因果效应估计值,表明这些结果是可信的。3.共定位分析结果显示,正常FT4与LDL-C存在一个共同的因果遗传变异,正常FT4与TC存在两个共同的因果遗传变异,正常FT4与ApoB存在两个共同的因果遗传变异,正常TSH与LDL-C存在两个因果遗传变异,正常TSH与TC存在两个因果遗传变异。共定位分析的结果证实了因果关系的存在。研究结论:1.本研究使用大规模GWAS汇总数据,阐明了甲状腺功能与脂代谢相关指标之间的因果关系,结果发现正常FT4与LDL-C、TC和ApoB之间存在显著的负向因果关系,正常TSH与LDL-C、TC和高胆固醇血症之间存在显著的因果关系。本研究的结果提示,即使甲状腺功能处于正常状态,FT4和TSH水平的变化仍能显著地影响脂代谢相关指标,应适当地保持正常较高的FT4水平或正常较低的TSH水平以降低脂代谢异常的发生风险。2.遗传相关性分析、MR和共定位分析从不同层面上阐述了复杂性状间的关系,在实际数据分析中,可以通过多种方法的联合运用以得到更加稳健的结果。