【摘 要】
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背景:慢性过度饮酒引起的酒精性肝病（ALD）已成为最常见的肝病类型之一。酒精性肝损伤会引起炎症免疫反应,该反应是ALD发展中的核心驱动因素。枯否细胞是驻留在肝脏的巨噬细胞,可以通过分泌细胞因子和趋化因子来影响炎症免疫反应。细胞外腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）作为一种新发现的“危险信号”,通过作用于细胞表面的P2嘌呤受体,在包括ALD在内的慢性肝病的病理生理过程中发挥重要作用。P2X4嘌呤受体（P2X4
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背景:慢性过度饮酒引起的酒精性肝病（ALD）已成为最常见的肝病类型之一。酒精性肝损伤会引起炎症免疫反应,该反应是ALD发展中的核心驱动因素。枯否细胞是驻留在肝脏的巨噬细胞,可以通过分泌细胞因子和趋化因子来影响炎症免疫反应。细胞外腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）作为一种新发现的“危险信号”,通过作用于细胞表面的P2嘌呤受体,在包括ALD在内的慢性肝病的病理生理过程中发挥重要作用。P2X4嘌呤受体（P2X4）,一种典型的配体门控离子通道,它具有独特的结构和高灵敏度。据报道,P2X4是所有嘌呤能受体中对ATP的敏感性最高的,可被ATP激活开放阳离子通道从而介导钙离子内流,进而影响一系列信号通路。细胞外ATP可以被三磷酸腺苷二磷酸水解酶1（CD39）水解为磷酸和一磷酸腺苷。据报道,P2X4受体介导的以ATP为基础的细胞间通讯是促炎巨噬细胞的一个特征,而CD39水解ATP可能是调控巨噬细胞的靶点。因此,本文旨在研究ATP介导的P2X4和CD39是否能作为酒精相关性脂肪性肝炎的治疗靶点,以及ATP介导的P2X4和CD39在酒精相关性脂肪性肝炎的相互作用。目的:（1）探究ATP介导的P2X4和CD39在酒精相关性脂肪性肝炎中的作用;（2）探究ATP介导的P2X4与CD39之间的相互作用;方法:体内通过喂养酒精液体饲料建立小鼠酒精相关性脂肪性肝炎模型,将小鼠随机分成对照液体饲料组（Pair-fed）、酒精液体饲料组（Et OH-fed）、对照液体饲料+伊维菌素组（P2X4特异性激动剂,10mg/kg）、酒精液体饲料组+5-BDBD（P2X4特异性抑制剂,1mg/kg）、酒精液体饲料组+伊维菌素组（10mg/kg）、酒精液体饲料组+5-BDBD（1mg/kg）。通过HE染色,BODIPY染色,检测肝损伤和脂质累积情况。通过Western blot和（或）RT-q PCR和（或）ELISA检测CD39,P2X4,CD39,IL-1β,IL-6和TNF-ɑ的表达。体外实验采用酒精（75m M）刺激RAW264.7细胞从而构建细胞炎症模型。分别采用ATP、POM-1（CD39特异性抑制剂）、5-BDBD处理酒精刺激的RAW264.7细胞。通过Western blot和（或）RTq PCR和（或）ELISA检测CD39,P2X4,TNF-ɑ,IL-1β和IL-6的表达。结果:体内实验中,与Et OH-fed组相比,5-BDBD（P2X4特异性抑制剂）腹腔注射后其血清学指标ALT,AST,TC,TG和IL-1β,IL-6,TNF-α均有所降低。肝脏的病理切片显示Et OH-fed+5-BDBD组中因酒精引起的脂肪空泡明显减少,炎性细胞浸润也明显减少。体内实验结果显示降低P2X4的表达可以缓解酒精造成的肝损伤及其炎症。而在体外实验中,外源性ATP处理酒精刺激的RAW264.7细胞后会上调了P2X4和CD39的表达,同时也上调细胞上清液中IL-1β,IL-6,TNF-α的含量,外源性的ATP加重了酒精诱导的炎症反应。POM-1（CD39特异性抑制剂）处理酒精刺激的RAW264.7细胞后会上调细胞上清液中IL-1β,IL-6,TNF-α的含量,POM-1降低CD39的表达却上调了P2X4的表达,同样加重了酒精诱导的炎症反应。5-BDBD（P2X4特异性抑制剂）处理酒精刺激的RAW264.7细胞后会降低细胞上清液中IL-1β,IL-6,TNF-α的含量,实验结果显示5-BDBD抑制了P2X4的表达,抑制内流的钙离子,减轻NLRP3的激活从而减轻酒精诱导的炎症反应。结论:（1）抑制P2X4的表达可以减轻酒精相关性脂肪性肝炎;（2）外源性ATP可以通过激活P2X4加重酒精诱导的炎症反应;（3）抑制P2X4的表达可以降低CD39的表达,而抑制CD39的表达会导致ATP水解受阻而加重P2X4介导的炎症反应;（4）ATP-P2X4通过介导钙离子内流,胞内高浓度的钙离子环境会激活NLRP3炎症小体从而诱导炎症反应。
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