论文部分内容阅读
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hy drochloride),商品名为Aloxi,化学名为2-(1-氮杂双环[2,2,2]辛-3S-基)-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1-H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐,是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的一种高效、高选择性、竞争性5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂。临床用于预防中、重度致吐性化疗所致的急性和迟发性的恶心呕吐(CINV),是目前唯一用于迟发性CINV的选择性5-HT3受体拮抗剂。该药于2003年7月25日在美国、日本上市,上市剂型为注射剂,规格为0.25mg/5mL。2002年我国齐鲁制药开始立项对盐酸帕洛诺司琼进行研究,并于2008年获得该药的生产批文,开始生产注射剂。本文综合国内外相关文献专利,对盐酸帕洛诺司琼注射液进行如下研究：第一部分：综述了目前国内外止吐药研究现状,并对5-HT3受体拮抗剂盐酸帕洛诺司琼的发现及发展状况进行了分析综述。第二部分：参考文献及专利路线,对盐酸帕洛诺司琼的合成路线进行改造,得到高纯度的原料药；按照《药典》规定,对其进行各项必要检查,并研究其理化性质及稳定性,为处方筛选及质量分析奠定基础。第三部分：建立了盐酸帕洛诺司琼含量测定及异构体检查的方法,并对其进行方法学考察。第四部分：对可能影响注射液稳定性的因素进行考察,并根据试验结果进行了L9(3)4正交设计实验,得出最优处方：药量为0.25mg/5mL,0.9%氯化钠为等渗调节剂,0.05%依地酸钙二钠作为金属离子络合剂,且以枸橼酸-氢氧化钠缓冲对调节组分pH3.5-4.0。优化的制备工艺为：辅料与主药按照处方量混匀,溶于处方量注射用水中,超滤30min后0.22gm微孔滤膜过滤,并按5mL/支灌装,熔封,121℃灭菌15min。第五部分：放大最优处方10000倍,热原检查合格后进行稳定性研究,按照《药典》规定,进行影响因素实验、恒温加速实验和长期稳定性实验结果发现经过9个月的长期放样实验后本品稳定,对其长期稳定性的考察目前仍在放样中。第六部分：对成品进行安全性初步评价,包括体外溶血实验、血管刺激性、急性毒性及长期毒性实验,结果证明本研究所得的盐酸帕洛诺司琼注射液是安全可靠的。第七部分：对成品进行家兔体内药动学研究,探索其在动物体内的药物浓度变化曲线,为临床研究提供依据。