【摘 要】
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研究背景及目的外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma,PTCL）是一组起源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤。在我国的发病率明显高于西方国家。T细胞淋巴瘤的预后明显差于B细胞淋巴瘤,标准化疗方案有效率尚可,但存在缓解时间短、复发率较高的问题。因此,进一步研究阐明PTCL的发病机制,对寻找新的治疗方法及改善PTCL患者的预后具有重要的意义。临床上,PD-1/
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研究背景及目的外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma,PTCL）是一组起源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤。在我国的发病率明显高于西方国家。T细胞淋巴瘤的预后明显差于B细胞淋巴瘤,标准化疗方案有效率尚可,但存在缓解时间短、复发率较高的问题。因此,进一步研究阐明PTCL的发病机制,对寻找新的治疗方法及改善PTCL患者的预后具有重要的意义。临床上,PD-1/PD-L1单抗用于肿瘤治疗有一定疗效,但存在反应率低及治疗有效后复发的问题。PD-1/PD-L1单抗用于治疗外周T细胞淋巴瘤的临床研究目前仍然较少。因此,探究如何抑制PD-1/PD-L1通路介导的肿瘤免疫逃逸具有重要的临床意义。HDAC（Histone deacetylase,组蛋白去乙酰化酶）抑制剂西达本胺通过表观遗传修饰调控宿主免疫系统的抗肿瘤作用,对肿瘤尤其是血液系统肿瘤具有一定的疗效。临床上,西达本胺与PD-1/PD-L1单抗联用对淋巴瘤的治疗表现出协同作用,提示西达本胺可能具有调控PD-1/PD-L1免疫逃逸信号通路的作用。本研究从表观遗传学及免疫检查点联合用药的角度出发,探究西达本胺对PD-1/PD-L1免疫逃逸的调控机制,为今后临床治疗上的联合用药提供新的理论基础。研究方法使用不同浓度的西达本胺处理Jurkat细胞系,通过荧光定量PCR检测PD-L1、JAK/STAT通路基因以及趋化因子CXCL3、CXCL9的RNA表达水平;通过流式细胞术检测细胞表面PD-L1蛋白表达。从人外周血中提取淋巴细胞,体外刺激增殖。设置西达本胺单独处理淋巴细胞组、与西达本胺处理的JJurkat细胞共培养的淋巴细胞组。通过荧光定量PCR检测各组淋巴细胞CXCL3、CXCL9的RNA表达水平,通过流式细胞术检测其CD8+T细胞的比例。研究结果1.西达本胺上调Jurkat细胞系PD-L1的RNA表达,上调水平呈剂量依赖。2.Jurkat细胞系PD-L1阳性的细胞比例较低。低剂量西达本胺（0.5-1μmol/L）上调Jurkat细胞系中PD-L1阳性细胞比例,高剂量西达本胺（2-5μmol/L）则无此作用。3.西达本胺上调Jurkat细胞表面PD-L1蛋白的平均水平,不同剂量作用相近。4.西达本胺上调Jurkat细胞系JAK2、STAT1、STAT3的RNA表达,高浓度组（5μmol/L组）上调水平明显;同时导致JAK/STAT通路上游负调控基因SOCS1、SOCS3的RNA表达上调。5.在Jurkat细胞系中,西达本胺可能通过上调STAT1,上调T细胞趋化因子,增强PD-1单抗疗效。6.西达本胺上调Jurkat细胞系CXCL9的RNA表达,上调水平呈剂量依赖,可能具有增强PD-1单抗疗效的作用。7.西达本胺上调淋巴细胞CXCL9的RNA表达,上调水平明显低于同浓度西达本胺处理的Jurkat细胞系。8.与西达本胺处理的Jurkat细胞共培养,可以上调淋巴细胞中CD8+T细胞的比例,可能机制为西达本胺通过上调Jurkat细胞STAT1的表达上调CXCL9表达,增加环境中CXCL9的浓度,导致CD8+T细胞数量的增加。结论西达本胺调控PD-1/PD-L1免疫逃逸的可能机制:1.西达本胺上调Jurkat细胞系PD-L1的RNA表达,增加PD-1单抗的作用靶点。2.Jurkat细胞系中,西达本胺通过STAT1上调CXCL9,增加环境中CXCL9的浓度,导致CD8+T细胞数量的增加,克服免疫逃逸,与PD-1单抗发挥协同作用。
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