【摘 要】
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周围T细胞淋巴瘤是一大类异质性大、预后差、对现有治疗方案不敏感的高侵袭性非霍奇金淋巴瘤。目前尚无有效的靶向治疗药物可供选择。维甲酸受体alpha(Retinoic acid recepto
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周围T细胞淋巴瘤是一大类异质性大、预后差、对现有治疗方案不敏感的高侵袭性非霍奇金淋巴瘤。目前尚无有效的靶向治疗药物可供选择。维甲酸受体alpha(Retinoic acid receptor alpha,(RARA))是一种转录因子,可介导维甲酸调节细胞生长和分化。维甲酸虽然已经用于一些皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T cell lymphoma,CTCL)的治疗,但是机制尚不清楚。我们前期对T细胞淋巴瘤病例二代测序结果发现有部分病例中存在RARA基因突变,如R394Q等。本研究旨在探明RARA在T细胞淋巴瘤中的作用。为此,我们用western blot方法将T细胞淋巴瘤细胞株按照RARA表达程度分为低表达株(Hut78和Karpas299)和高表达株(Mac-1),用MTT法和PI染色分别检测广谱全反式维甲酸(pan-Retinoic acid,RA)和RARA激动剂AM80对三种细胞增殖和细胞周期的影响,用RNA测序分析筛选可能介导RARA对细胞增殖和细胞周期调控的中间蛋白,并用RARA过表达和RARA RNA干涉细胞模型来验证可能的中间蛋白。结果发现RA和AM80对T细胞淋巴瘤细胞株的敏感性依RARA受体表达量的下降而下降,对于RARA表达量低的细胞株,将RARA过表达后细胞株对维甲酸敏感性上调,对RARA表达量高的细胞株,将RARA基因干涉后细胞周期得到抑制,进一步研究发现RARA可通过上调CDK6/4蛋白而促进T细胞淋巴瘤细胞株G1-S期转化和细胞增殖,应用维甲酸后CDK6/4下调,细胞周期抑制,细胞增殖率下降。上述结果显示RARA可通过上调CDK6/4途径促进T细胞淋巴瘤的增殖,而维甲酸有望通过RARA成为T细胞淋巴瘤新的治疗靶点。
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